フェブキソスタットはアロプリノールに比べて死亡リスクを高めるとFDAが警告表示追加

久しぶりに論文まとめ帖でブログを書きます。タイトルの通り、フェブキソスタット（フェブリク®）がアロプリノール（ザイロリック®）よりも死亡リスクを高めるとFDAが結論付けたと発表しました。

TwitterのTLで流れてきたニュースを見て驚いた方も多いのではないでしょうか。かく言う僕がそうでして…。以前から心関連死亡リスクを高めるかも知れないと言われてましたが、警告追加となるとインパクトが大きいですね。

FDAが発表した内容は以下にリンクを貼りますのでご覧ください。

報告の内容はどんなものだったか？

ひとまず、要約の引用文を示します。

[2-21-2019]米国食品医薬品局（FDA）は、別の痛風治療薬であるアロプリノールと比較して、Uloric（フェブキソスタット）による死亡リスクが高いと結論付けています。

この結論は、心臓関連の死亡リスクとUloricによるすべての原因による死亡リスクの増大を発見した安全性臨床試験の結果に関する我々の詳細なレビューに基づいています。

その結果、私たちはUloric処方情報を更新し、Boxed Warning、私たちの最も著名な警告、そして新しい患者向けの投薬ガイドを要求するようにしました。また、有効に治療されていない、またはアロプリノールによる重度の副作用を経験している特定の患者に、Uloricの承認された使用を制限しています。

Uloricは、成人の痛風と呼ばれる種類の関節炎を治療するために2009年にFDA承認を受けました。痛風は、尿酸と呼ばれる体内の自然発生的な物質が蓄積し、一つ以上の関節に発赤、腫脹、および痛みの突然の発作を引き起こすときに起こります。尿酸は、血中の尿酸値を下げることによって機能します。痛風は、米国で約8,300万人の成人が罹患している慢性疾患です¹痛風を治療するための薬の数は限られており、この疾患の治療に対する満たされていない必要性があります。

心臓病や脳卒中の既往歴がある場合は、患者はあなたのヘルスケア専門家に伝え、あなたの痛風を治療するためにUloricを使用することの利点とリスクについて話し合うべきです。Uloricを服用しているときに以下の症状が発生した場合は、直ちに緊急医療処置を受けてください。

・胸の痛み
・息切れ
・急速または不規則な心拍
・あなたの体の片側のしびれや脱力
・めまい
・会話困難
・突然の激しい頭痛

あなたの痛風を悪化させる可能性があるので、最初にあなたのヘルスケア専門家と話すことなしにUloricの服用を中止しないでください。

医療専門家は、Uloricをアロプリノールに失敗した、または許容しない患者にのみ使用するよう予約してください。心血管リスクについて患者にUloricと相談し、上記の症状が現れた場合は直ちに医師の診察を受けるようにアドバイスしてください。

2009年にUloricを承認した際、現在の処方情報にUloricで治療された患者に起こり得る心血管イベントに関する警告と予防措置を含め、製薬メーカーTakeda Pharmaceuticalsに大規模な市販後安全性臨床試験の実施を求めました。この試験は、尿酸またはアロプリノールのいずれかで治療された痛風の6,000人以上の患者を対象に実施されました。主な結果は、心臓関連の死亡、致命的でない心臓発作、致命的でない脳卒中、および不安定狭心症と呼ばれる介入を必要とする心臓への不適切な血液供給の状態の組み合わせでした。

結果は、全体として、Uloricはアロプリノールと比較してこれらの複合事象のリスクを増加させなかったことを示しました（データ要約参照）。しかしながら、結果が別々に評価されたとき、Uloricは心臓関連の死亡およびすべての原因による死亡の危険性の増加を示しました。
Uloricによる治療を受けた患者では、年間に治療を受けた1,000人の患者につき15人の死亡が観察されましたが、年間にアロプリノールで治療を受けた1,000人の患者あたり11人の心臓関連の原因による死亡が観察されました。さらに、アロプリノールで1年間治療された1,000人の患者あたり22人の死亡と比較して、Uloricで1年間治療された1000人の患者あたり26人の死亡が何らかの原因であった。この安全性試験は、2019年1月11日の外部専門家による公開諮問委員会会議でも議論されました。

FDAが医薬品の安全性問題を追跡するのを助けるために、我々は患者と健康管理専門家がページの一番下にある「FDAに連絡する」ボックスの情報を使ってUloricか他の薬を含む副作用をF​​DA MedWatchプログラムに報告するよう強く勧めます。

https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm631182.htm

フェブキソスタットはアロプリノールよりどれくらいリスクを増やすのか？

気になるのは、どの程度のリスク上昇なのかです。ここがしっかりわかってないと、患者さんに正しく伝えられません。きちんと読んでおきます。

まずは、FDAの出した要約文章の一部について再度掲載します。

結果は、全体として、Uloricはアロプリノールと比較してこれらの複合事象のリスクを増加させなかったことを示しました（データ要約参照）。しかしながら、結果が別々に評価されたとき、Uloricは心臓関連の死亡およびすべての原因による死亡の危険性の増加を示しました。
Uloricによる治療を受けた患者では、年間に治療を受けた1,000人の患者につき15人の死亡が観察されましたが、年間にアロプリノールで治療を受けた1,000人の患者あたり11人の心臓関連の原因による死亡が観察されました。さらに、アロプリノールで1年間治療された1,000人の患者あたり22人の死亡と比較して、Uloricで1年間治療された1000人の患者あたり26人の死亡が何らかの原因であった。

https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm631182.htm

年率で心臓関連死はアロプリノールに比してフェブキソスタットが4人/1000人・年多く、何らかの原因による死亡が4人/1000人・年多いというものでした。

同じページにデータ要約も載っていたので下に示します。

FDAが2009年にUloric（febuxostat）を承認したとき、我々は処方情報に警告と注意を含めましたUloricで治療された患者の心血管イベントの可能性について。また、製薬メーカーの武田薬品工業に、Uloricの心血管の安全性を評価するための市販後の大規模臨床試験の実施を要求しました。痛風および心血管罹患率患者におけるフェブキソスタットおよびアロプリノールの心血管安全性試験は、尿路またはアロプリノールのいずれかで治療された痛風患者6,190人を対象に実施された多施設共同無作為化二重盲検心血管転帰試験であった。試験は、米国、カナダ、メキシコで実施され、2010年4月に開始され、2017年7月に完了しました。主要評価項目は、心血管死、致命的でない心筋梗塞、致命的でない脳卒中、緊急の血行再建を伴う不安定狭心症。副次的評価項目には、MACEコンポジットの個々の構成要素およびあらゆる原因による死亡が含まれます。研究デザインは、非劣性マージンが1.3の非劣性試験でした。結果は、この研究が予め指定された非劣性マージンを満たしたが、心血管死の有意な増加があることを示した（下記の表１参照）。さらに、全体的な死亡率が大幅に増加しました。これは心血管系の死亡によるものです。
表1. CARES試験の結果

（図表は欄外に筆者が作図して掲載します ）

全分析セットに基づく全分析は、無作為化され、少なくとも1用量の二重盲検試験薬を投与された全被験者として定義された。

https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm631182.htm

CARES試験（PMID:29527974）の結果

心血管死に関しては、34％のリスク上昇（NNH=90.9➤90）、全死亡率については22％のリスク上昇（NNH=71.4➤71）と読み取りました。（間違っていればご指摘ください。）

この結果を受けての感想　

タイトルには不安をあおらないように気を遣ったのですが、それでもフェイクニュースみたいなものになってしまって申し訳ありません。

内容を見る限り、確かにフェブキソスタットがアロプリノールに比べて心関連死が多くなるのは見て取れます。NNHについてどう感じるかは人の価値観によって異なるので何とも言えません。

個人的には、この結果を受けて医師に対して強く変更を問い合わせるのはやや性急かなぁという印象です。かと言って何も言わないのも道徳的にどうかな？と感じるので、こうした情報が出てますよという報告はしておきたいところです。