80歳以上の超高齢者に降圧治療を行って効果は得られますか?HYVET試験 PMID:18378519

論文タイトル

Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al.

Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older.

N Engl J Med. 2008;358(18):1887‐1898. doi:10.1056/NEJMoa0801369

注意

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この作業だけをして、翻訳を載せています。そのため、ニュアンスがおかしい翻訳になることがあります(体感的にはDeepL翻訳の精度は高いのでチンプンカンプンな文章になることは少ないと思っています)。

アブストラクト(抄録)

背景

80歳以上の高血圧患者の治療が有益かどうかは不明である。降圧療法は、死亡リスクを高める可能性があるにもかかわらず、脳卒中のリスクを低下させる可能性が示唆されている。

方法

ヨーロッパ,中国,オーストラレーシア,チュニジアの 80 歳以上で持続収縮期血圧が 160 mm Hg 以上の患者 3845 例を,利尿薬インダパミド(徐放性,1.5 mg)またはそれに適合するプラセボのいずれかの投与群に無作為に割り付けた.目標血圧150/80mmHgを達成するために必要に応じてアンジオテンシン変換酵素阻害薬ペリンドプリル(2または4mg)またはそれに相当するプラセボを追加した。主要エンドポイントは致死的または非致死的脳卒中であった。

結果

活性化治療群(1933人)とプラセボ群(1912人)は、よくマッチしていた(平均年齢83.6歳、座位時平均血圧173.0/90.8mmHg);11.8%に心血管疾患の既往歴があった。追跡期間中央値は1.8年であった。2年後の座位時平均血圧は、プラセボ群よりも活性化治療群の方が15.0/6.1mmHg低かった。意図対治療分析では、積極的治療は致死的または非致死的な脳卒中発症率の30%低下(95%信頼区間[CI]、-1~51;P=0.06)、脳卒中による死亡率の39%低下(95%CI、1~62;P=0.05)、脳卒中による死亡率の21%低下(95%CI、1~62;P=0.05)と関連していた。 05)、何らかの原因による死亡率の21%減少(95%信頼区間[CI]、4~35、P=0.02)、心血管疾患による死亡率の23%減少(95%CI、-1~40、P=0.06)、心不全による死亡率の64%減少(95%CI、42~78、P<0.001)であった。重篤な有害事象の報告は、活性化治療群ではより少なかった(358件、プラセボ群では448件、P=0.001)。

結論

この結果は,80 歳以上の人を対象とした,ペリンドプリルの有無にかかわらず,インダパミド(徐放性)による降圧治療が有益であることを示す証拠を提供している.ClinicalTrials.gov番号、NCT00122811。

本文(フリー論文の場合)

背景

血圧の低下は、脳卒中や心不全を含むその他の血管イベントの予防に有効である1。過去10年の間に、治療の有益性は、さまざまな人口集団間および降圧剤間で広く一貫しているように思われている2。しかし、以前の3および最近の4ガイドラインで強調されているように、80歳以上の患者を治療することが有益であるという証拠は決定的ではない。脳卒中のリスクは、血圧が約115/75mmHgを超えると継続的に増加するが、血圧と脳卒中の関連性は年齢の上昇とともに減少する1。疫学的集団研究では、80歳以上の人では血圧と死亡リスクが逆相関していることが一貫して示唆されています5-9。これは、血圧を下げるための治療のリスクが高まることや、血圧を下げることに関連する可能性のある疾患(がん、認知症、心筋梗塞、心不全など)による逆因果関係を反映している可能性があります。

80歳以上の高血圧患者の最近のレトロスペクティブなコホート解析では、84.5%が降圧薬の投与を受けていたが、収縮期血圧が140mmHg未満の患者では、既知の死亡予測因子を調整した後でも生存期間が短くなることが報告されている10。高齢者を対象としたランダム化比較試験では、80歳以上の患者を除外しているか11,12、または治療の優位性を示すために採用した患者が少なすぎた13-16。特にこの年齢層における高血圧治療に関する結果のメタアナリシスでは、脳卒中のリスクが36%減少するという有益性は、あらゆる原因による死亡リスクが14%とほぼ有意に増加していることから、副作用によって相殺される可能性があることが示唆されている(P=0.05)17。なぜなら、治療効果を示さなかった1つの仮定の適切に設計された試験からのデータを追加しても、結果は有意ではないからである。

Hypertension in the Very Elderly Trial(HYVET)18のパイロット研究の結果は、メタアナリシスの結果と一致していた。どちらの結果も、高血圧の治療は脳卒中の減少と関連しているが、脳卒中を予防するごとに脳卒中以外の原因による死亡が1人増える可能性があることを示唆している。HYVET試験では、80歳以上の患者における降圧治療の相対的な利点とリスクに関する臨床的な不確実性が根強く残っている領域を解決することを目的とした。

方法

HYVET試験の詳細なプロトコールは以前に発表されている19 。HYVET試験は、西欧、東欧、中国、オーストラレーシア、北アフリカの13カ国195施設で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。本試験の承認は、必要に応じて適切な当局および中央・地方の倫理委員会から取得した。文盲で、独立した証人が同意書に署名した患者を除き、すべての患者が書面によるインフォームド・コンセントを行った。

HYVETはBritish Heart FoundationとInstitut de Reches Internationales Servierからの助成金により実施された。この試験は、インペリアル・カレッジ・ロンドンの高齢者ケア部門のスタッフによって調整された。インペリアル・カレッジ・ロンドンは、すべての委員会メンバーと研究者に守秘義務契約書への署名を求めた。すべてのデータ管理はインペリアル・カレッジ・ロンドンにいた著者が行った。中間解析はインペリアル・カレッジ・ロンドンとは独立した学術的な著者が行い、最終解析はインペリアル・カレッジ・ロンドンとは独立した学術的な著者が検証した。すべての著者は原稿の執筆に貢献し、主著者は結果の完全性と正確性を保証する。

患者は80歳以上(国の書類で確認された)で持続性高血圧(持続収縮期血圧160mmHgと定義)を有すること。除外基準には、本試験薬の使用禁忌、高血圧症の進行、二次性高血圧、過去6ヵ月間の出血性脳卒中、降圧薬による治療を必要とする心不全、血清クレアチニン値が1リットル当たり150μmol(1デシリットル当たり1.7mg)以上、血清カリウム値が1リットル当たり3.5mmol未満または5.5mmol以上、痛風、臨床的認知症の診断、介護が必要なことなどが含まれた。

患者はすべての降圧治療を中止し、少なくとも2ヶ月間はプラセボ錠を1日1錠服用するように指示され、1ヶ月間隔で2回の来院時に5分間立った状態で血圧測定を2回受けるように指示された。3回目以降の来院時には、患者が2分間立っていた後の立位血圧を2回測定した。試験開始時には、水銀式血圧計または有効な自動装置のいずれかを使用して血圧が記録されたが、試験終了時には、大多数の施設で有効な自動装置が使用されていた。

2回目と3回目の来院時に測定した4回の収縮期血圧測定値の平均値(各来院時に2回)が160~199mmHgの間であれば、すべての包含基準と除外基準が満たされていることを条件に、患者はランダム化を受けた。無作為化は年齢(80~89歳および90歳以上)と性によって層別化された;大規模施設内で2つのグループにほぼ均等に割り付けられるように、10人の患者のうち4人と6人の割合で区切られたブロックが使用された。2000年の試験開始時には、座位時の平均拡張期血圧が90~109mmHgでなければならなかったが、2003年のプロトコールの修正により、この基準が110mmHg以下に緩和され、単発性収縮期高血圧症の患者を含めることが可能になった。立位時の収縮期血圧の基準は、この試験でも140mmHg以上であることに変わりはなかった。

無作為化後、患者はインダパミド(徐放性、1.5mg)またはそれに適合するプラセボを単独で投与された。各訪問時(または治験責任医師の裁量で)に、目標血圧に到達するために必要であれば、ペリンドプリル(2mgまたは4mg)またはそれに適合するプラセボを追加することができた。目標収縮期血圧は150mmHg未満、目標拡張期血圧は80mmHg未満とした。
降圧剤の追加使用が3カ月以上続いた場合、患者は二重盲検フォローアップからの離脱となり、オープンフォローアップへの移行が選択された。また、試験薬の最大投与量を投与しているにもかかわらず、座位時の収縮期血圧が220mmHg以上であった場合、または2週間以上離れた2回以上の連続した受診で座位時の拡張期血圧が110mmHg以上であった場合にも、患者は二重盲検治療から離脱した。

DATA COLLECTION:データ収集

ベースライン特性は、プラセボ投与期間中に記録された。無作為化後、患者は最初の1年間は少なくとも3ヵ月ごと、その後は少なくとも6ヵ月ごとに診察を受けた。研究者は希望に応じて、各診察時よりも頻繁に治験薬の投与量を調整することが許可された。年に一度の診察では、現在の疾患、投薬、血圧、生化学値(ナトリウム、カリウム、尿素、クレアチニン、グルコース、尿酸)、コレステロール値(総リポ蛋白、高密度リポ蛋白)、血液学的測定(ヘモグロビン、ヘマトクリット)に関する情報が収集され、心電図検査とMini-Mental State Examinationを用いた認知機能の評価が行われた。患者がオプションの追加試験に登録された場合は、QOL質問票も記入した。3ヵ月と6ヵ月の受診時には、現在の疾患、投薬、血圧のデータのみを収集した。

END POINTS:エンドポイント

この試験の主要エンドポイントは脳卒中(致死的または非致死的)であった。このエンドポイントには一過性脳虚血発作は含まれなかった。二次エンドポイントには、あらゆる原因による死亡、心血管系の原因による死亡、心臓の原因による死亡、脳卒中による死亡が含まれた。エンドポイントとなりうるすべてのイベントは、グループの割り付けを知らない独立した委員会が、プロトコルからの定義済みの定義を用いて審査した19
心血管系と非心血管系に分類した。心因による死亡には、致死的心筋梗塞、致死的心不全、および突然死が含まれた。心不全は、患者が4つの症状のうち少なくとも1つ(発作性夜間呼吸困難、安静時呼吸困難、起立呼吸、またはニューヨーク心臓協会クラスIIIの心不全と一致する症状20)と7つの徴候のうち少なくとも2つ(うろこや動悸、中等度の足首浮腫、頻脈[1分間に120回以上の拍動]、第3の心音、頸静脈圧の上昇、心肥大、または心不全に特徴的な放射線学的徴候)を有していた場合に診断された。2つの徴候がうろこと足首の浮腫であった場合は、3つ目の徴候が必要であった。

DATA MONITORING:データ監視

独立したデータモニタリング委員会は、データの質をモニタリングするために試験期間中年2回開催され、また中間解析を実施するために所定の間隔(70件の脳卒中イベントが報告された後)で開催された。主要エンドポイントの中間解析はO’Brien-Flemingガイドラインに従ってモニターされた;活動的治療群におけるリスク増加の可能性を検出するために、あらゆる原因による死亡がモニターされた。委員会の勧告に基づき、これらの施設が完全かつ正確なデータを提供できなかったという懸念から、4施設が試験の初年度終了後に閉鎖された。具体的には、1施設は原資料に記載されている生化学的データをすべて特定できなかったため、1施設は適切な規制当局の承認を得られなかったため、1施設は不適切な薬物送達のため、1施設は有効な血圧測定機器を使用しなかったために閉鎖された。

STATISTICAL ANALYSIS:統計解析

HYVETは脳卒中の発生率を35%減少させるように設計されており、1%の有意水準で90%の統計学的検出力を持ち、イベント発生率は1000人年あたり40人と仮定した。活性化治療群とプラセボ群に同数の患者を割り付け、10,500人年の追跡調査が必要であると計算した。最初の患者は2001年2月に無作為化を受けた。2005年の第1回中間解析の後、データモニタリング委員会は、プロトコールを変更せずに試験を継続するよう勧告した。
140例の脳卒中が報告された2007年7月の2回目の中間解析(2007年4月30日まで、合計7399例の患者年の追跡調査)では、活性化治療群では、主要エンドポイントである脳卒中のいずれかの原因による死亡率(相対リスク、0.59;95%信頼区間[CI]、0.40~0.88;P=0.009)および予想外に、いずれかの原因による死亡率(相対リスク、0.76;95%CI、0.62~0.93;P=0.007)が減少したことが示された。この試験は倫理的理由により、この時点で終了した。2007年10月12日までにすべての最終訪問が完了した。最終訪問前に報告されたデータおよびイベントは、最終解析に含まれた。

一次解析はintention-to-treatの原則に従って実施された。患者からのデータは、患者が実際にどの治験薬(またはどの用量)を投与されたか、その他のプロトコルの不規則性に関係なく、患者が割り付けられたグループについて分析された。閉鎖されたセンターの患者は、意図的治療の母集団に含まれ、センターが閉鎖された日までの人年とイベントを提供したが、その後はそれ以上の情報は得られなかった。

意図対治療分析では、フォローアップの種類(二重盲検か非盲検か)にかかわらず、無作為化された日から死亡日または最後の利用可能な訪問日までの患者年を計算した。同意の撤回以外の理由で二重盲検フォローアップから取り消された患者は、同じ訪問スケジュールで非盲検の方法でフォローアップされた。オープンフォローアップ期間中に発生したイベントは、intention-to-treat分析に含まれた。誤って無作為化を行った患者、年齢または性別のいずれかで誤って層別化された患者、または正しく割り付けられた試験薬を投与されなかった患者のデータは除外された。この解析では、試験薬の投与を開始した日から、患者がプロトコールに従って19二重盲検フォローアップを継続することが不適格となった日まで(すなわち、患者が二重盲検治療からの離脱を必要とするイベントを起こした日まで)の患者年を計算した。

連続変数の平均をz検定で、比率をカイ二乗検定で、発生率を対数順位検定で比較した。致死性または非致死性の脳卒中および特定の原因による死亡の対数順位分析およびCox分析では、いずれかの原因による死亡および特定の原因以外の原因による死亡を、それぞれデータが打ち切られた事象とみなした。累積罹患率曲線はKaplan-Meier法により推定した。0.05未満のP値は統計的有意性を示すと考えられた。追跡期間中に2つ以上のエンドポイントを有する患者については、各解析で最初の関連エンドポイントまでの時間を使用した。致死的または非致死的な脳卒中による死亡、あらゆる原因による死亡、および心血管系の原因による死亡の結果は、性、年齢、患者が座っているときに測定されたベースライン収縮期血圧、および心血管系疾患の既往について調整された。比例ハザードの仮定は、Schoenfeld残差をプロットすることで検証した。報告されたすべてのP値は両側性であり、多重検定では調整されていない。データ管理および解析は、Stataソフトウェア(バージョン8.1)(StatCorp)およびSASソフトウェア(バージョン9.1.3)(SAS Institute)を使用して行った。

結果

合計4761人の患者がプラセボのランインフェーズに参加した。これらのうち、3845人が2つの試験群のいずれかに無作為に割り付けられた。無作為化されなかった理由を図1に示す。患者は西ヨーロッパ(86人)、東ヨーロッパ(2144人)、中国(1526人)、オーストラレーシア(19人)、チュニジア(70人)から募集された。2つの試験群はベースライン時にバランスが取れていた(表1)。入院時の年齢層は80~105歳で、80~84歳が73.0%、85~89歳が22.4%、90歳以上が4.6%(四分位間範囲、81.2~85.3)であった。患者の90%以上が高血圧であることが知られており、そのうち約3分の1は以前に治療を受けたことがなかった。心血管疾患の既往歴は11.8%、糖尿病は6.9%であった。

追跡期間中央値は1.8年(平均2.1年、範囲0~6.5年)であった。追跡期間の患者年数はプラセボ群で3964人、活性化治療群で4159人であった。試験終了時のバイタル状態は17例で不明、二重盲検フォローアップ中の患者は1882例、オープンフォローアップ中の患者は220例であった。

処置意図分析によると、2年後のベースラインと比較して、座位時の収縮期血圧及び拡張期血圧の平均値は、プラセボ群で14.5±18.5mmHg、6.8±10.5mmHg、活性化群で29.5±15.4mmHg、12.9±9.5mmHg低下していた(±SD)。2年後の立位時の平均収縮期血圧及び平均拡張期血圧は、プラセボ群で13.6±18.9mmHg及び7.0±10.9mmHg、活性化治療群で28.3±16.5mmHg及び12.4±10.3mmHg減少した。坐位で測定した血圧は、2年後には両群間で15.0/6.1mmHgの差があった(図2)。また、2年後に目標血圧に到達したのは、プラセボ群で19.9%、活性化治療群で48.0%であった(P<0.001)。

2年後の時点で、活性化治療群の患者の25.8%、23.9%、49.5%がそれぞれインダパミド単独、インダパミドとペリンドプリル(2mg)、インダパミドとペリンドプリル(4mg)を投与されており、プラセボ群の患者の14.2%、13.4%、71.8%がそれぞれ対応するプラセボを投与されていた。最終的な主要なintention-to-treat解析では、724人年の追跡調査が追加され、脳卒中13例、死亡54例が追加された。この最終解析により、あらゆる原因による死亡リスクに対する治療効果が確認され、致死的または非致死的な脳卒中のリスクに対してほぼ有意な効果が得られた。

主要エンドポイント(致死的または非致死的な脳卒中)に関しては、プラセボ群の69件に対して活性化治療群では51件のイベントが発生し、脳卒中の発生率は30%減少した(95%CI、-1~51、P=0.06)(表2および図3)。これは、1000人の患者が2年間治療を受けたために11件の脳卒中(95%CI、0~21件)が予防されたこと、または94人の患者が2年間治療を受けたために1件の脳卒中が予防されたことに相当する。試験期間中には合計431人の死亡があり、全体の死亡率は1000人の患者年あたり53.1人であった。活性群では、あらゆる原因による死亡率が21%減少した(95%CI、4~35;P=0.02)。脳卒中致死率は39%減少した(95%CI、1~62;P=0.05)。心因による死亡率は、活動的治療群では有意に減少しなかった。心血管系の原因による死亡率は23%減少した(95%CI、-1~40;P=0.06)。致死的または非致死的心不全の発生率は64%(95%CI、42~78;P<0.001)減少し、いずれかの心血管系イベント(心血管系原因による死亡または脳卒中、心筋梗塞、心不全)の発生率は34%(95%CI、18~47;P<0.001)減少した。

治療の効果は1年以内に明らかになり始めた(図3)。性別、年齢、座位時のベースライン収縮期血圧、および心血管疾患の既往歴によって調整したところ、死亡または非致死性の脳卒中、何らかの原因による死亡、心血管疾患による死亡のエンドポイントについては、結果に大きな変化はみられなかった。

プロトコールごとの解析によると、プラセボ群と比較して、活性化治療群では、脳卒中発症率が34%(95%CI、5~54、P=0.03)、心不全発症率が72%(95%CI、52~83、P<0.001)、心血管系の原因による死亡率が27%(95%CI、3~45、P=0.03)減少した。また、いずれかの原因による死亡率は28%(95%CI、12~41、P=0.001)、脳卒中による死亡率は45%(95%CI、7~67、P=0.02)低下した。

2年以上経過観察した患者では、ベースラインからの血清カリウム値(活性群で-0.02mmol/リットル、プラセボ群で-0.03mmol/リットル、P=0.09)、尿酸(11.6μmol/リットル、3.5μmol/リットル[0.2、0.1mg/デシリットル]、P=0.07)、グルコース(0.16、0.16mg/デシリットル]、P=0.07)の変化については、両群間に有意差は認められなかった。 09)、尿酸(1リットル当たり11.6μmol及び3.5μmol[1デシリットル当たり0.2及び0.1mg]、P=0.07)、ブドウ糖(1リットル当たり0.16mmol及び0.11mmol[1デシリットル当たり2.9及び2.0mg]、P=0.56)、又はクレアチニン(1リットル当たり3.4μmol及び2.3μmol[1デシリットル当たり0.04及び0.03mg]、P=0.30)のいずれかの値を測定した。報告された重篤な有害事象の数は、プラセボ群では448件、活性化治療群では358件であった(P=0.001)。これらの事象のうち、治験薬が原因である可能性があると現地の治験責任医師によって分類されたのは、5件(プラセボ群で3件、活性化治療群で2件)のみであった。

Discussion

HYVETの結果は、インダパミド(徐放性、1.5mg)をベースとした降圧治療が、ペリンドプリル2~4mgを併用するか否かにかかわらず、非常に高齢の患者における脳卒中による死亡とあらゆる原因による死亡のリスクを有意に減少させることを示している。この脳卒中に関する知見は、HYVETパイロット試験18および降圧薬介入試験の個別データ解析(INDANA)グループのメタアナリシス17で見られた知見と一致しています。

他の年齢層を対象とした臨床試験11,14-16と比較して、HYVETでは致死的イベントと非致死的イベントの比率が高かった。HYVETで報告された脳卒中の数(120)は、Systolic Hypertension in Europe(Syst-EUR)16試験で報告された数(128)と同程度であり、高血圧の高齢患者を対象としたSwedish Trial in Older Patients with Hypertension試験14(STOP-Hypertension、82)で報告された数よりも多かったが、HYVETでは致死的な脳卒中の割合(57.5%)がSyst-EUR試験(28.9%)やSTOP試験(18.3%)に比べて高かった。この差は、HYVETの患者の年齢が高いことと、年齢が上がるにつれて脳卒中の発生率が高くなることを反映していると考えられます1。年齢の上昇は脳卒中による死亡の主要な予測因子であり21-25、80歳以上では52%21と高く、我々の結果と一致している。血圧と脳卒中の減少との間には直線的な関連性が明らかに示されているが、年齢の上昇によって減少することが示されている25。積極的な治療により脳卒中による死亡リスクが減少したことは、intention-to-treat解析でもprotocolごとの解析でも有意であり、protocolごとの解析では脳卒中のリスクが減少していた。この減少は、若年の高血圧患者や超高齢者のデータのレビューにおける以前の結果と一致している。

この試験では、積極的な治療により、あらゆる原因による死亡リスクが減少したことが予想外の結果として示されており、HYVETは死亡率に対する血圧低下の効果を示した数少ない高血圧症の個別研究の一つとなっています14,26。あらゆる原因による死亡についての結果は、介入試験にリクルートされた80歳以上の患者1670人を対象とした、超高齢者の高血圧患者に焦点を当てたこれまでで最大の解析であるINDANAメタアナリシスの結果とは異なり、治療の有意な有益性を示している17。INDANAメタアナリシスでは、インダパミド以外の高用量の利尿薬またはβ遮断薬を用いた治療レジメンを有する試験が含まれていた。利尿薬は若年者の死亡率を増加させることは示されていないが、高齢者では薬物による代謝障害、特に低カリウム血症が起こりやすく、不整脈や突然死を引き起こす可能性がある。β遮断薬は、高血圧症の治療においては、新しい薬剤に比べて効果が低いようである27

サイアザイド系降圧薬やアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬を単独で使用すると血清カリウム値に変化が生じることが知られていることを考えると、これらの薬剤を併用することで中性の効果が得られる可能性が高いと考えられる。このことは、両群の血清カリウム値が類似していることからも明らかであり、活性型治療群では2年後の時点で73.4%の患者がインダパミドとペリンドプリルの両方を投与されていた。インダパミド(徐放製剤)は、血糖値と脂質に中性の効果を示すことも示されており28 、インダパミドとペリンドプリルの併用は脳卒中にも効果があることが示されています29

多くの試験と同様に、HYVETの患者は一般集団よりも一般的に健康であり、脳卒中と死因による死亡率が全体的に低く、ベースライン時の心血管疾患の既往歴が低いことからも明らかであった。脳卒中の発生率が低いことを考えると、治療に必要な患者数は過大評価である可能性があるが、予防の観点からは治療に必要な患者数は94人であってもよい。2年間に1人の死亡を予防するために必要な治療数が40人というのはより印象的であり、使用された介入の有効性を裏付けるものである。しかし、HYVETの結果をより虚弱なこの年齢層の患者に外挿するのは時期尚早であろう。

HYVETで心不全リスクが大幅に減少したことは重要であると思われる。心不全は70歳以上の高齢者に多く、高血圧は心不全の主要な危険因子である30。利尿薬とACE阻害薬の併用は有益であると考えられる。心臓発作を予防する降圧・脂質低下治療試験(ALLHAT;ClinicalTrials.gov番号、NCT00000542)では、入院と致死的心不全の発生率が最も低かったのは利尿薬またはACE阻害薬を投与された群であり、利尿薬投与群ではより大きな(有意ではないにせよ)減少が見られた31

超高齢者を対象とした本研究を実施する上での課題と限界は、エンドポイントデータを検証するのに十分な情報を収集することであったが、特に直接的な医療介入を受けずに在宅で死亡した患者については、それが困難であった。エンドポイント委員会は脳卒中の診断を支持する証拠を必要としたが、この証拠は必ずしも入手できるとは限らなかった。急速かつ予期せぬ死亡は、委員会によって心血管系の原因による死亡として指定された。超高齢者では、患者が人生の最後の時間帯にモニターされないことが多く、検死が行われることはほとんどないため、正確な死因を確定することは困難である。これらの困難さを考慮すると、活性化治療群におけるあらゆる原因による死亡リスクの低下は、HYVETにおける活性化治療の総合的な優位性を明確に示している。

HYVET試験では、持続収縮期血圧が160mmHg以上の患者を治療することの有用性を評価した。活性化治療群における血圧の低下は、他の研究におけるインダパミドをベースとした治療法の結果と一致していた32,33。この結果は、治療を受けている患者の目標血圧150/80mmHgを支持するものであり、HYVETでは2年後には50%近くの患者で目標血圧に到達していた。さらに血圧を下げることが有益であるかどうかは、まだ確立される必要がある。

高血圧は80歳以上の人に多く34、一般人口の中でも急成長しているグループです35。HYVETは、目標血圧150/80mmHgを達成することを目的とした、超高齢者を対象としたインダパミド(徐放製剤)による高血圧治療(ペリンドプリルの有無にかかわらず)が有益であり、脳卒中による死亡、あらゆる原因による死亡、心不全による死亡のリスクを減少させるというユニークなエビデンスを提供しています。


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感想

ランドマーク論文を翻訳してみようと思い、ひとまずHYVETを読んでみました。

結果を見ると、80歳以上で比較的元気である方にとっては高血圧治療で脳卒中リスクが下がることが示唆されているようです。NNTで1次アウトカムの脳卒中発生を見てみると、その予防効果は189人に1人となります。

仮説生成的な結果である2次アウトカムの心血管イベントに関してはNNT=147です。

これらの数値を多く見るか少ないとみるかは立場によって変わると思います。また、80歳以上の患者さんで実際に臨床にて出会うのはほとんどの場合で合併症を持っているので、本試験の結果のみで考えるのはちょっと難しいですね。

とはいえ、治療に用いた薬剤は非常に安価なものであることに目を向けて、自分が80歳を超えた時に服用するか?と問いかけると……飲むかも!!

論文のPECO

  • P:ヨーロッパ,中国,オーストラレーシア,チュニジアの 80 歳以上で持続収縮期血圧が 160 mm Hg 以上の患者 3845 例(除外基準:本試験薬の使用禁忌、高血圧症の進行、二次性高血圧、過去6ヵ月間の出血性脳卒中、降圧薬による治療を必要とする心不全、血清クレアチニン値が1リットル当たり150μmol(1デシリットル当たり1.7mg)以上、血清カリウム値が1リットル当たり3.5mmol未満または5.5mmol以上、痛風、臨床的認知症の診断、介護が必要なこと)
    ※高血圧であるものの比較的健康状態が良好な80歳以上の男女(女性が約60%)である
  • E:インダパミド(徐放性、1.5mg)+目標血圧(収縮期血圧150mmHg未満、目標拡張期血圧は80mmHg未満)に到達するために必要ならばペリンドプリル(2mgまたは4mg)を投与(1933例)
  • C:プラセボ投与(1912例)
  • O1:主要エンドポイントは脳卒中(致死的または非致死的)※一過性脳虚血発作は含まない
  • O2:二次エンドポイントは、あらゆる原因による死亡、心血管系の原因による死亡、心臓の原因による死亡、脳卒中による死亡

ランダム化比較試験のチェック項目

  • 真のアウトカムか? ➤真のアウトカムである
  • 1次アウトカムは明確か?➤明確である
  • ランダム化されているか?➤されている
  • ランダム割付けが隠蔽化されているか?➤されている
  • 盲検化されているか?➤二重盲検化されている
  • ITT解析されているか?➤されている
  • 追跡期間は?➤1.8年

結果からNNTを算出してみる

1次アウトカム脳卒中発生あり脳卒中発生なし1000人/年 発生率
E群(1933 / ITT)51188212.4%
C群(1912 / ITT)69184317.7%
1次アウトカム(脳卒中発生)の絶対差は5.3%でNNT=1÷0.0053≒189人/年
ハザード比は0.70(0.49-1.01)
2次アウトカム脳卒中死亡あり脳卒中死亡なし1000人/年 発生率
E群(1933 / ITT)2719066.5%
C群(1912 / ITT)42187010.7%
2次アウトカム(脳卒中による死亡)の絶対差は4.2%でNNT=1÷0.0042≒238人/年
ハザード比は0.61(0.38-0.99)
2次アウトカムあらゆる原因による死亡ありあらゆる原因による死亡なし1000人/年 発生率
E群(1933 / ITT)196173747.2%
C群(1912 / ITT)235167759.6%
2次アウトカム(あらゆる原因による死亡)の絶対差は12.4%でNNT=1÷0.0124≒81人/年
ハザード比は0.79(0.65-0.95)
2次アウトカム心血管死あり心血管死なし1000人/年 発生率
E群(1933 / ITT)99183423.9%
C群(1912 / ITT)121179130.7%
2次アウトカム(心血管死亡)の絶対差は6.8%でNNT=1÷0.0068≒147人/年
ハザード比は0.77(0.60-1.01)

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