SARS-CoV-2、SARS-CoV、またはMERS-CoV感染者の転帰に対するコルチコステロイド療法の影響　PMID:32372026

アブストラクト（抄録）

SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV感染症におけるコルチコステロイドの安全性と有効性を調べるためにメタアナリシスを行った。PubMed、Web of Science、Medline、WanFang Chinese database、ZhiWang Chinese databaseをブール演算子とSARS-CoV-2、SARS-CoV、OR MERS-CoV AND corticosteroidsを含む検索語を使用して検索し、適切な研究を見つけました。
メタアナリシスの結果の解析には Review Manager 5.3 を使用した。観察研究は修正Newcastle-Ottawaスケールを用いて質を分析し、無作為化臨床試験はJadadスケールを用いて分析した。被験者は、公表されている基準に基づき、重症のみのコホートとそれ以外のコホート（重症とそうでないコホート）に分けた。
有効性のエンドポイントは、死亡率、入院期間、集中治療室（ICU）入室率、人工呼吸器の使用率、複合エンドポイント（死亡、ICU入室、人工呼吸器）で検討した。我々は、5249人の被験者を対象とした10件のコホート研究と1件のランダム化臨床試験（2003年～2020年）を含む11件の報告を含んでいる。
そのうち2件はコルチコステロイドとウイルスクリアリングとの関連について、10件はコルチコステロイドが死亡率、入院期間、人工呼吸器の使用、複合エンドポイントにどのような影響を与えたかについて検討した。コルチコステロイドの使用は、平均差（MD）＝3.78日（95％信頼区間[CI]＝1.16、6.41日；I2＝0％）でウイルスクリアーの遅延と関連していた。
相対リスク比（RR）＝1.07（90％信頼区間[CI]＝0.81、1.42；I2＝80％）で死亡者数の有意な減少は認められなかった。入院期間は長期化し、機械的人工呼吸の使用が増加した。
結論として、SARS-CoV-2、SARS-CoV、およびMERS-CoV感染者を対象としたコルチコステロイドの使用はウイルスクリアを遅延させ、説得力のある生存率の改善、入院期間の短縮、ICU入室率の低下、および/または機械換気の使用は認められなかった。
いくつかの副作用があった。データセットには観察研究が多く、選択と発表にバイアスがかかっているため、我々の結論、特にSARS-CoV-2に関する結論は、無作為化臨床試験で確認する必要がある。当面の間、COVID-19の患者にはコルチコステロイドの使用に注意することを提案する。

方法

我々のメタ解析は、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoVに感染した人のウイルスクリアランスと死亡率に対するコルチコステロイドの効果に焦点を当てている。我々は、PubMed、Web of Science、Medline、中国語データベースWanFang、およびZhiWangの用語を使用して検索した。”コロナウイルス」、OR「COVID-19」、OR「2019-nCoV」、OR「SARS-CoV-2」、OR「重症急性呼吸器症候群」、OR「中東呼吸器症候群」、OR「SARS」、OR「MERS」と「コルチコステロイド」、OR「グルココルチコイド」、「ヒドロコルチゾン」、OR「メチルプレドニゾロン」、OR「デキサメタゾン」、OR「ステロイド」をブール演算子を用いて検索した。検索は2020年3月20日に行われた。2人の研究者が独立して、同定された抄録と選択された論文を完全なレビューのためにレビューした。不一致は3人目の研究者によって解決された。

8788件の出版物を同定した。次に、2057 報の重複報告を除外した。残りの6731誌を3名の研究者がスキャンし、タイトルと抄録を考慮した上で159誌の論文の関連する出版物を特定した。合計11の出版物が我々の選択基準を満たし、10のコホート研究[2, 8-16]と1の無作為化臨床試験[6]であった。重複を避けるため、同じ地域の研究は除外した。ほとんどの研究は観察研究であったため、同じ地域の小規模研究を削除することで重複報告の可能性に対処した。PRIZMA のフロー図を用いて、論文発表の流れと除外理由を図 1 に示す。

包含基準と除外基準

含める基準は以下の通りである。(1)SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV感染者におけるコルチコステロイドの使用に関するレビューや症例報告を除く、観察研究や臨床試験を含む研究論文、(2)ウイルスクリアランスや死亡の転帰が報告されているもの、(3)英語または中国語で発表されたもの。データが不十分な研究は除外された。

調査した共変量

選択した各出版物について、以下の情報を抽出した。(1)第1著者、(2)出版年、(3)国、(4)サンプルサイズ、(5)主題に関連した共変量、(6)コルチコステロイド治療の用量と期間、(7)コルチコステロイドの投与量。これらのデータを表1に示す。一次アウトカムはウイルスクリアー率と死亡であった。副次的転帰は、入院期間、機械換気の使用、複合エンドポイント、および重症のみの被験者と非重症の被験者の間での副腎皮質ステロイドの使用量であった。この研究では、倫理委員会の承認を必要としない匿名化された公表データを使用した。

バイアスがかかるリスク

レトロスペクティブ研究の方法論的質は、3つのドメインからなる修正Newcastle-Ottawaスケール（NOS）[17, 18]によって評価された。(1) 被験者の選択、(2) 研究グループの比較可能性、(3) アウトカムの評価である。無作為化臨床試験を除く各研究には 0～9 のスコアを付与した。NOS スコアが 6 以上の観察研究は質が高いと考えた。NOS スコアが 5 以上の研究は、サンプルサイズが大きい（1000 例以上）ため 1 例を含めたが、感度解析を行った結果、この研究は除外した。無作為化臨床試験におけるバイアスのリスクは、以下の領域で Jadad スケールに従って評価した。(1)ランダムシーケンスの生成、(2)割り付けの隠蔽、(3)参加者と担当者の盲検化、(4)完了した離脱と脱落。

統計解析

我々はデータをプールし、(1)死亡、(2)複合エンドポイント（死亡、ICU入院、または機械的換気）を含む二項対立の転帰について、90％または95％の信頼区間（CI）を持つリスク比（RR）を使用した。また、(1)機械的換気の使用、(2)重症のみの被験者と非重症の被験者の間でのコルチコステロイド投与を含む二項対立の転帰については、95％CI付きのRRを用いた。これらを別個の転帰と考えている研究がある場合は、エンドポイントとして死亡を用いた。これら 2 種類の転帰については、重症度別のサブグループ解析を実施した。SARSの重症度の定義は、血液動脈酸素指数が300mm Hg未満の中国公衆衛生部のSARSガイドラインを使用した[15]。COVID-19の重症度は米国胸部学会ガイドライン[19]を用いた。SARS-CoV-2クリアまでの日数、入院期間を含む連続アウトカムについては、平均差（MD）と95％CIを用いた。潜在的な出版バイアスをスクリーニングするためにファンネルプロットを使用した。統計解析には、Review Manager 5.3（The Cochrane Collaboration）を使用した。いくつかの研究 [2, 11, 14, 15] では、重症ではない感染症の被験者が同定されていたが、これを個別に分析した。

結果

メタアナリシスには、5249人の被験者を対象とした10件の観察研究と1件の無作為化臨床試験が含まれている。発表言語は3件の研究で中国語 [12-14]、6件で英語 [2, 6, 8-11, 15, 16] であった。6件の研究ではSARS [6, 11-15]、4件の研究ではCOVID-19 [2, 8-10]、1件の研究ではMERS [16]が取り上げられていた。研究は2003～2020年に発表されたもので、中国（広州［2、15］、北京［14］、山西［13］、香港［6、11］、武漢［8～10］）とサウジアラビア［16］で実施された。無作為化臨床試験のJadad尺度は4、観察研究のNOSスコアは5～9であった。1件の研究はフォローアップが短かったため、質の低いエビデンスとされた（表1）。

ウイルスの除去

コルチコステロイドの使用がウイルスクリアーに及ぼす影響を検証するために、81人の被験者を対象とした2つの研究[6, 16]を行った（SARS、N = 16；MERS、N = 65）。データは、コルチコステロイドの使用がウイルス除去を遅らせることを示している（MD 3.78日、95％信頼区間[CI]、1.16-6.41日；I2＝0％；図2）。

死亡リスク

死亡リスクに対するコルチコステロイドの使用の影響を検証するために、我々は3909人の被験者を対象とした8件の研究[8-11、13-16]を対象とした（COVID-19；N=327；SARS；N=3273,273；MERS；N=309）。データは、コルチコステロイドは死亡リスクを有意に低下させなかったことを示している（RR = 1.07 [90% CI, 0.81-1.42; I2 = 80%]）。異質性に対処するために、我々は被験者を重症単独とその他に分けた。重症単独コホートとその他のコホートのRRは、RR＝0.92（0.64-1.32；I2＝81％）、RR＝1.30（0.75、2.26；I2＝83％；図3）であった。

入院期間

コルチコステロイドの使用が入院期間に与える影響を調べるために、828人の被験者を対象とした3つの研究 [12, 13, 16] を対象とした（SARS, N = 519; MERS, N = 309）。データによると、コルチコステロイドの使用はMD = 9.66日（95％CI、5.15-14.18日）；I2 = 85％；図4で入院期間を延長した。我々の研究デザインのため、このエンドポイントをコホート別にさらに解析することはできなかった。

機械式換気の使用

コルチコステロイドの使用が機械的換気の使用に与える影響を調べるために、2887人の被験者を対象とした3つの研究 [11, 14, 16] を対象とした (COVID-19, N = 2578; MERS, N = 309)。データは、コルチコステロイドの使用は機械的換気の使用と関連していないことを示しており、RR = 1.33（95% CI, 0.73-2.42; I2 = 70%; Fig. 5）であった。我々の研究デザインのため、被験者が機械的換気の使用の前にコルチコステロイドの投与を開始したのか後に開始したのかを判断することはできなかった。

複合エンドポイント

複合エンドポイントに対するコルチコステロイド使用の影響を調べるために、5008人の被験者を対象とした9件の研究 [2, 8-11, 13-16]（COVID-19, N=1426；SARS, N=3273,273；MERS, N=309）を対象とした。コルチコステロイド使用による改善は認められなかった（0.92-1.88；I2＝89％）。重症単独コホートとその他のコホートのRRは、RR＝0.92（0.64-1.32；I2＝81％）、RR＝1.73（0.90-3.31；I2＝91％；補足図1）であった。

重症患者と非重症患者のコルチコステロイド使用量の比較

重症と非重症の感染症を持つ被験者において、コルチコステロイドの使用がより一般的であるかどうかを判断するために、これらのコホートにおける使用頻度を比較した。4078人の被験者を対象とした4件の研究 [2, 11, 14, 15] を対象とした（SARS、N = 2979；COVID-19、N = 1099）。データは、重症度のみのコロナウイルス感染を有する被験者は、RR = 1.48（95％CI、1.03-2.13；I2 = 99％；補足図2）で、コルチコステロイドを投与される可能性が高いことを示した。

出版バイアス

コルチコステロイドを投与されている対象者と投与されていない対象者の死亡率研究において、いくつかの研究がファネルプラットの95％信頼区間から外れており、出版バイアスの可能性があることがわかった（補足図3）。メタアナリシスに含まれた研究には出版バイアスがあった。

ディスカッション

SARS-CoV、MERS-CoV、および SARS-CoV-2 は宿主の免疫反応を誘発し、重症化すると肺を損傷して死に至る [3, 20, 21]。コルチコステロイドは、これらのコロナウイルス感染症の患者、特に重症化した場合の治療に頻繁に使用されています。この方法が安全で効果的かどうかは議論の余地がある。他のアプローチとしては、トシリズマブなどの薬剤で高濃度のインターロイキン-6を打ち消すことがある[22]。

我々のメタアナリシスの結果は、このような状況でコルチコステロイドを投与すると、SARS-CoVおよびMERS-CoVのウイルスクリアーが遅れることを示している。これがSARS-CoV-2についてそうであるかどうかは不明である。
この問題に関する我々の解析には比較的少数の被験者が含まれているため、この結論は慎重に検討されるべきである。

コルチコステロイドの使用は死亡を減少させなかったが、入院期間の延長と関連していた。複合エンドポイントである死亡、ICU入院、機械的人工呼吸には好ましい影響はなかった。コルチコステロイドの使用が機械的換気の使用に先行していたのか、あるいはその後に続いていたのかを決定することはできなかった。関連や相関は因果関係を示唆するものではないことを強調することも重要である。データのほとんどは観察データベースから得られたものであり、重症感染症の患者にはコルチコステロイドが投与される可能性が高いため、選択バイアスがあり、我々の結論は慎重に検討されるべきである。
また、11件の研究のうち6件はSARS-CoVおよびMERS-CoV感染者を対象としているため、我々の結論はSARS-CoV-2感染者には適用されないかもしれません。しかしながら、これらのウイルスの遺伝的相同性、およびこれらの感染症の臨床的特徴は、同一ではないが類似していることから、SARS-CoVおよびMERS-CoV感染症の研究から得られたデータの解析は妥当なプロキシであると考えられる。

インフルエンザ（主にH1N1）患者におけるコルチコステロイドの使用に関する以前のメタアナリシスでは、死亡率の増加が報告されている[23]。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は、感染性肺炎の典型的な進展である。ARDSにコルチコステロイドが有効かどうかは不明である。メタアナリシスにまとめられた3件のコホート研究では、コルチコステロイドの使用がインフルエンザ関連ARDS患者の死亡率を増加させることが報告されている[24]。別の研究では、低用量ではあるが高用量ではないコルチコステロイドがARDS患者の死亡率を減少させた [25] ことから、データ解析において用量が重要な共変量である可能性が示唆された。

示されているように、コルチコステロイドを投与された重症単独コロナウイルス感染者の死亡のORはRR = 0.92（0.64-1.32; I2 = 80％）であった。この中心推定値と90％信頼区間をどのように解釈するかは議論の余地がある。CIには1が含まれており、I²は一般的に有意ではないとされているが（任意のカットオフ有意水準を用いて）、最も保守的な解釈は、この結果は決定的ではなく、死亡リスクが36％も減少するか、1.32倍近く増加することと一致しているということである。統計的に有意なORがないことは、リスクや有益性の決定的な証拠ではないと考えることが重要である。

SARS-CoV-2感染者におけるコルチコステロイドの安全性と有効性は、無作為化臨床試験でのみ適切に検証することができる。しかし、そのような試験が行われる可能性は低い。我々のメタアナリシスは、コルチコステロイドを投与するかどうかの判断に役立つかもしれない。

結論

SARS-CoV-2、SARS-CoV、および MERS-CoV 感染者を対象としたコルチコステロイドの使用は、ウイルスの除去を遅延させ、生存率、入院期間、ICU 入室率、および／または機械換気の使用率を納得のいくまで改善しなかった。いくつかの副作用があった。
データセットには観察研究が多く、選択と発表にバイアスがかかっているため、我々の結論、特にSARS-CoV-2に関する結論は、無作為化臨床試験での確認が必要である。当面の間は、COVID-19の患者にはコルチコステロイドの使用に注意することを提案する。
我々の結果はまた、コルチコステロイドの介入に関する国立衛生研究所（NIH）のCOVID-19治療ガイドライン（https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/critical-care/pharmacologic-interventions/）をさらに強化するものである。

References

感想

COVID-19. 免疫学と治療法の選択 PMID:32353634

以前翻訳したCOVID-19に関する記事では、過剰な炎症を引き起こす可能性が指摘されていたことから、コルチコステロイドの投与は個人的に有効なんじゃないかなぁと思っていました。

ところがどっこい、結果を見る限り、そうではなさそうです。

COVID-19の治療って本当に悩ましいなぁ…。これはいけるんじゃないか！？って薬物治療がなかなか思い通りの結果が出ないですよね。
治療効果だけではなく、当該薬物治療におけるリスクにも目を向けるようにすると、ホンマにええやん！これええやんけっ！！というものがなかなか見当たらないのがもどかしいな感じました。

最後にオススメ書籍の紹介