COVID-19. 免疫学と治療法の選択 PMID:32353634

Felsenstein S, Herbert JA, McNamara PS, Hedrich CM.

COVID-19: Immunology and treatment options
[published online ahead of print, 2020 Apr 27].

 Clin Immunol. 2020;215:108448. doi:10.1016/j.clim.2020.108448

PubMedを開いたら表示されたフリー記事。ひとまず作業としてDeePLで翻訳しておき後日の勉強会に向けてスライドでも作ろうかと考えてます。

ちなみに、個人的にはこの論文自体よりも、その参考資料をたどることに魅力を感じてたりします・・・。200以上あるので、調べ物をするときに参考文献から広げていけばいいんじゃないか?なぁんて思ったりして。

※注意

論文→Shaperで原文を整える→DeePLに翻訳させる

この作業だけをして、翻訳を載せています。完全な訳文ではない部分が含まれます。
また、本文中にある表や図は省略しています。

ご理解の上、お役立ていただければ幸いです。

Abstract

抄録

新型コロナウイルスSARS-CoV2は、数百万人を脅かすパンデミックCOVID-19を引き起こす。ヒトには防御免疫が存在せず、ウイルスは自然免疫反応を逃れることができるため、主に感染した組織では、妨げられることなく増殖することができます。その後の細胞死により、ウイルス粒子および細胞内成分が細胞外空間に放出され、その結果、免疫細胞のリクルート、免疫複合体の生成、および関連する損傷が生じる。単球/マクロファージの感染および/または未感染の免疫細胞のリクルートは、疾患の後期に大規模な炎症反応を引き起こす可能性がある。プロ炎症性メディエーターの不規則な産生は、ARDSおよびサイトカインストーム症候群に寄与する。現在、抗ウイルス剤および免疫調節治療が試みられている。SARS-CoV2の免疫回避戦略とその結果として生じる大規模な免疫応答の遅延を理解することは、結果を予測するバイオマーカーの同定につながり、また、抗ウイルス剤と免疫調節剤の両方を含む可能性が高い表現型と病期に特化した治療法の同定につながると考えられる。

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1. Introduction

序文

コロナウイルス(CoV)が流行性を示し、ヒトにおける重大な病原性を示すようになったSARSの発生(2002年)までは、コロナウイルスは主に軽度の呼吸器疾患および消化器疾患の原因菌として知られていた[1]。過去20年間に、重症急性呼吸器症候群(SARS)-CoV、中東呼吸器症候群(MERS)-CoV、SARS-CoV2の3つの新規ベータコロナウイルスが種の壁を越え、ヒトにおいて高い致死率を特徴とする重大なアウトブレイクを引き起こしてきた[2], [3], [4]。ヒト病原性コロナウイルス(hCoV)に新たに加わったのは、COVID-19の原因となったSARS-CoV2である。本レビュー投稿時点で、SARS-CoV2は全世界で260万人以上に感染し、185,000人の命を奪い、さらに多くの脅威にさらされている(https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6)。以下では、COVID-19の疫学的・臨床的特徴、病態生理学的機序、および既に利用可能な治療法と今後の治療法の選択肢について、利用可能な限られたエビデンス、および関連するウイルス疾患からの外挿に基づいて議論する。

2. Epidemiology & clinical presentation

疫学と臨床発表

最初のhCoVは1966年に記載されたE229-CoVおよびOC43-CoVである[5,6]。これらは、2005年に発見されたばかりのHKU1-CoVおよびNL63-CoVを含む、現在知られている4つの季節性hCoV(shCoV)のグループの一部である[7,8]。すべてのshCoVは世界的に流行しており、一般的な風邪の原因となることが多く、すべての呼吸器感染症の2~18%を占めている[[9], [10], [11], [12], [13]。4歳の誕生日までに、75%の子供がshCoVsの少なくとも1つに対して抗体を示す[14,15]。抗shCoVs抗体は、shCoVsグループ内の他の種による感染に対して、ある程度の交差免疫性および抗体を介した保護を提供する [16]。全体的な病原性は比較的低いが、免疫不全者、乳児、高齢者、および既往の肺疾患を有する者では、shCoVは重篤な呼吸器症状または敗血症様症状を引き起こす可能性がある[[17], [18], [19], [20], [21]]。OC43はいくつかの神経トロピズムを示し、脆弱な患者グループにおいて脱髄や中枢神経系感染症を引き起こす可能性がある [22,23]。年間の呼吸器疾患への寄与度の推定は様々ですが、shCoVは約50%の症例で無症状のままです[[24], [25], [26]]

これは、いわゆる「新規コロナウイルス」と呼ばれるSARS-CoV、MERS-CoV、およびSARS-CoV2の感染症でみられる臨床症状とは対照的であり、shCoVの感染症をはるかに上回る罹患率および症例死亡率を示している。

2002/3のSARSパンデミックは中国広東省佛山市で発生し、東南アジア、ヨーロッパ、北米に広がった[27]。2003年末までに封じ込めが宣言されたが、それ以降、再感染は報告されていない。全体では、8096人の可能性のある症例が774人の死亡をもたらし、死亡率は9.6%でした(https://www.who.int/csr/sars/en/)。死亡率は年齢と強く相関しており、若年者では7%、60歳以上では55%に達しています[28]。SARS患者と接触した医療従事者は、無症状者の血清転換率が2%と非常に低いことを示しました。罹患者の5%未満が小児であり、重大な曝露のリスクが高いと考えられる小児の封じ込め後の血清有病率は極めて低かった。このことは、小児の不顕性SARSは発生していないことを示唆している[[29], [30], [31]。SARS患者の約20%が急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のために集中治療のサポートを必要とし、その半数はその後28日以内に死亡した [32]

SARSの重篤な臨床表現型は、2012年のMERSの出現時にも再現されており、より少ない範囲ではあるが、現在も循環している [36]。現在までに、世界中で2494例のMERSの症例が発生しており、重度の肺炎を呈し、呼吸器および多臓器不全を引き起こし、症例死亡率は35%~45%である [37]。併存疾患のある患者、男性、および免疫不全者は特にリスクが高いと考えられている。

過去に発生したコロナウイルス感染症では、臨床症状の重症度が臨床医を困惑させていた。共通の特徴として、急性肺損傷(ALI)およびARDSをもたらす肺への大規模な炎症性細胞浸潤、血清中の炎症マーカーの高度上昇、単球/マクロファージ活性化の証拠、活性化された凝固および炎症性サイトカインおよびケモカインプロファイルが挙げられた[[33], [34], [35], [36], [37], [38]]。このことはすぐに、この劇症化した病気のプロセスにおける重要な因子として宿主の反応を示唆することにつながった[38]。SARSの動物モデルでは、ウイルスクリアランス後に肺の炎症が激化し、感染後14日目にピークを迎えることが示唆されている[39]。このことは、疾患経過の後期における臨床症状の悪化は、制御不能なウイルス複製によるものではなく、むしろ制御不能な免疫反応とそれに伴う損傷によるものである可能性が高いことを示唆しています[40,41]

COVID-19の臨床症状についても同様の記述が出てきている。咳と発熱の症状は亜急性的に呼吸窮迫と急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に進行し、患者の8~19%で、高齢者や、特に心血管疾患、糖尿病、慢性肺疾患、腎疾患などの併存疾患を持つ患者は特にリスクが高い https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Report-COVID-2019_24_marzo_eng.pdf [[42], [43], [44], [45]] 。COVID-19患者の約14%が補助的酸素を必要とする呼吸器症状を発症し、約5%が機械的換気の必要性を発症すると推定されている[[44], [45], [46]]。CDCの報告によると、全体の症例死亡率は2.3%であるが、80歳以上の患者では14.8%と高く、機械的換気を必要とする重症患者では49%である [46]

COVID-19の肺病理は、びまん性肺胞損傷、およびパッチ状の炎症性細胞浸潤と血管内血栓症の証拠を伴う肺炎球の局所反応性過形成を特徴とする。単球、マクロファージ、リンパ球が肺間質に浸潤する[47,48]。肺組織の重度の肺炎性浸潤は肺胞ガス交換を阻害する。さらに、入院患者の5分の1は、トロポニン上昇、頻脈性不整脈および血栓塞栓性イベントを特徴とする重大な心血管系の病的状態を発症し、これは死亡リスクと強く関連している[[49], [50], [51]。したがって、入院および集中治療レベルのサポートを必要とするCOVID-19患者の共通の特徴は、発熱、リンパ球減少、C反応性蛋白質の高値、炎症性サイトカイン、血清フェリチン、およびD-ダイマーを特徴とする臨床像を伴う亜急性発症の低酸素性呼吸不全を伴う重症肺炎がARDSに進展することである。病理組織学的には、単球およびマクロファージに支配された顕著な肺梗塞、血管炎および高凝固性が認められる [52,53]

現在の知見によると、SARS-CoV2感染症の臨床像、病態、進行は類似しており、一部の患者では炎症反応の亢進と関連している可能性があり、重大な罹患率と死亡率を引き起こしている。

3. Viral structure, host range and cell entry mechanisms

ウイルスの構造、宿主範囲、細胞侵入機構

コロナウイルスは、広い宿主範囲を持つ非常に蔓延性の高い動物病原体である。全体として、数千種のコロナウイルスが知られている [54,55]。現在、7種のコロナウイルスがヒトの病原体として認められている[1]。コロナウイルス科は2つの亜科に分けられる。CoronavirinaeとTorovirinaeである。コロナウイルス科には、哺乳類のみに感染するアルファ、ベータコロナウイルス、哺乳類と鳥類の両方に感染するガンマ、デルタコロナウイルスがある。ヒトCoVのE229およびNL63はヒト病原性α-であり、一方、OC43およびHKU1およびすべての新規CoV(SARS-CoV2を含む)はベタコロナウイルスである。トロウイルスがヒトに病気を引き起こす可能性は不明 https://talk.ictvonline.org/ictv-reports/ictv_9th_report/positive-sense-rna-viruses-2011/w/posrna_viruses/222/coronaviridae .

コロナウイルス(CoV)は、約30キロベースに及ぶ一本鎖のノンセグメントのポジティブセンスRNAゲノムを持つ大型のエンベロープ型ウイルスであり、これはあらゆるRNAウイルスの中で知られている最大のゲノムである [56]。RNAウイルスであるCoVは、突然変異、相同組換え、非相同組換えによって容易に進化するため、宿主の範囲が広がり、種の壁を越えることが容易になる。CoVは、特にコウモリの間での広範な動物の貯蔵場所、CoV間の遺伝的組み換え、および受容体の利用という点でのその可塑性により、宿主の切り替えに非常に効果的であり、時には分類学的にも広い距離を越えている [57,58]

すべての hCoV は人獣共通感染症であると考えられている。新規コロナウイルスSARS-CoV、MERS-CoV、およびSARS-CoV2は、ヒトへの適応が比較的低いため、その病原性に影響を及ぼす [55,59]。これらの動物性CoVへのゲノムの近接性は、MERSで観察されたように、継続的な種間組換えイベントを可能にする可能性がある [60]。MERS-CoV、SARS-CoV、およびSARS-CoV2はコウモリに自然に蓄積されている。ヒトへの感染は、ドロメダリーラクダ(MERS)、マスクドパームシベト(SARS)、およびパンゴリン(SARS-CoV2)を含む中間宿主を介して発生した可能性が高い [61]。野生のパームシベトはSARS-CoVを保有していないため、市場での動物の近接性が組み換え現象を促進し、ヒトに病原性を持つ可能性のある新規ウイルスの出現を促進したと仮定しなければならない [62,63]

コロナウイルスは球形をしています。その最も顕著な特徴は、ウイルス表面のクラブ状の突起であり、これは「スパイク」と呼ばれています。ウイルス膜は、スパイク(S)、エンベロープ(E)、膜(M)、ヌセロカプシド(N)タンパク質の4つの構造要素から構成されている[56](図1)。SARS-CoVおよびSARS-CoV2では、Sタンパク質は宿主のトロピズムおよび病原性を決定する主要な因子である。Sタンパク質は、中和抗体の主な標的であり、免疫学的応答およびワクチン設計の観点から大きな関心を集めています[64]。スパイク構造は、それぞれが2つのサブユニットからなるS-糖タンパク質のホモトリマーによって形成され、S1は受容体認識に関与する部分を形成し、S2は高度に保存されており、タンパク質をウイルス膜に固定し、ウイルス融合を促進する[[65], [66], [67]]。S1には超可変ループが含まれており、その大きさも配列もbetacoronavirusによって大きく異なる。ウイルスの侵入には、宿主プロテアーゼを利用したプロセスである2つの場所でのSタンパク質のタンパク質分解が必要であり、その結果、Sタンパク質の不可逆的な構造変化が生じる[64,67]。ヒトにおけるいくつかの抗SARS-CoV抗体は、受容体の関与を模倣しており、抗原-抗体相互作用時のSタンパク質の構造変化をモデル化している[67]。SARS-CoV2の受容体結合部位のアミノ酸配列は、SARSCoVのそれと74%相同性があり、両ウイルスの細胞侵入機構が類似しているか、あるいは同一であることを示唆している[68]

NL63、SARS-CoVおよびSARS-CoV2はすべて、膜貫通型アンジオテンシン変換酵素(ACE)2を宿主受容体として用いるが、MERS CoVはジペチジルペプチダーゼ-4(DPP4)を用いる[65]。両方の受容体は、哺乳類の間で高度に保存されている膜貫通型のエクトエンザイムであるため、種間移動を容易にしている。しかし、それらの酵素活性自体は、成功した結合および融合には必要ではない[[69], [70], [71]

SARS-CoV2 と ACE2 の S タンパク質の結合親和性は高い。SARS-CoV2とSARS-CoVの間で観察されるSタンパク質の高い配列および構造保存性は、in vitroでの2つのウイルスの交差中和をある程度のレベルで可能にしている[64,68]

ヘマグルチニン残基は、宿主細胞表面のシアル酸残基との相互作用を可能にすることで結合を強化する。Betacoronavirusesは、細胞表面のシアル酸と結合するヘマグルチニンエステラーゼ(HE)という別の構造タンパク質を特徴としている[72](図1)。これは、ウイルスが宿主細胞表面に結合して侵入する能力を高め、新規なhCoVの病原性因子を構成している可能性がある。

4. Immune pathology of COVID-19

COVID-19の免疫病理

SARS-CoV2感染の推定80%は無症状または軽症であるが、残りの20%の患者は重症または重症である [73,74]。現在のところ、COVID-19の個々の転帰に影響を与える宿主因子については、限られた情報しか得られていない。

4.1. Mechanisms of infection and immune evasion

感染と免疫回避のメカニズム

SARS-CoV2に関するデータはまだまばらであるが、前述のSARS-CoVおよびMERS-CoVとの類似性は(今のところ)、SARS-CoV2が宿主の免疫応答から逃れる方法を理解するための知識の外挿が可能になるかもしれない。注目すべきことに、SARS-CoV2はSARS-CoVとほぼ80%、MERS-CoVと50%のRNA配列相同性を共有しており[75]、SARS-CoV2はSARS-CoVと比較してゲノム領域の追加を示している。特に、宿主細胞受容体に結合するウイルススパイクタンパク質は、SARS-CoVや他の近縁のコロナウイルスよりも20~30アミノ酸長い[75]。したがって、SARS-CoV2は他のコロナウイルスと同様の免疫回避戦略を用いている可能性があるが、まだ発見されていない追加のメカニズムもSARS-CoV2によって利用されている可能性がある[76]

上述したように、SARS-CoVとSARS-CoV2は共に、感染を確立するために宿主細胞の受容体としてACE2を使用する(図2A)[77]。ACE2は、体内のほぼすべての臓器で発現している。ACE2は、界面活性剤を産生する2型肺胞細胞、気道の繊毛細胞および杯細胞で高度に発現していることが示されている;これらの細胞は、ヒトにおいてウイルスの侵入口を提供している可能性が高い[[78], [79], [80]]。ACE2の高発現は腸管上皮でも観察されている[81]。さらに、ACE2は心臓細胞や血管内皮にも発現しており、これが一部の患者の心血管合併症を説明している可能性がある[53]。SARS-CoVでは、単球/マクロファージやT細胞を含む免疫細胞の感染が観察されている。SARS-CoV-2がこれらの細胞型にも感染するかどうか、またどの程度感染するかは現在のところ明らかではない。ACE2もまた、低レベルではあるが、単球およびマクロファージで発現しており、ユビキタスには発現していないため、これもまた、SARS-CoV-2の免疫細胞への侵入機構を提供する可能性がある。しかしながら、他の受容体および/またはウイルスを含む免疫複合体の貪食も関与している可能性がある(図1B)[76,82,83]

ウイルス感染の宿主応答およびクリアランスは、I型インターフェロン(T1IFN)の発現に大きく依存している[84]。T1IFNの発現とダウンストリームシグナルは、細胞応答を調節し、細胞を「抗ウイルス状態」に再プログラムし、その後の感染制御と病原体クリアランスを促進する [85]。最初のステップとして、免疫細胞は、ウイルスRNAなどのウイルス由来のパターン関連分子パターン(PAMP)を同定することにより、ウイルス感染を感知する。これらは、免疫細胞内/免疫細胞上のパターン認識受容体(PRR)に結合して活性化し、免疫細胞の活性化をもたらす(図2)。SARS-CoV、SARS-CoV2およびMERS-CoVなどのRNAウイルスは、Toll様受容体(TLR-)3および7を含むエンドソームRNA PRRRR、および/または細胞質RNAセンサー、すなわちレチノイン酸誘導性遺伝子I(RIG-I)およびメラノーマ分化関連タンパク質5(MDA5)によって検出される(図2)。通常、TLR3/7の活性化は転写因子NFκBとIRF3の核内移動をもたらし、RIG-1/MDA5の活性化はIRF3の活性化をもたらします。これにより、T1IFN(IRF3を介して)および他の自然炎症性サイトカイン(NFκBを介してIL-1、IL-6、TNF-α)の発現が増加します [76,86]。この文脈では、T1IFNおよび他の自然炎症性プロサイトカインは、自己増幅を介して自身の発現を促進する。T1IFNはIFN-α受容体複合体(IFNAR)を活性化し、これはSTATファミリー転写因子1および2のリン酸化/活性化をもたらす(図2)一方、IL-1、IL-6およびTNF受容体の活性化は、転写因子NFκBを介してプロ炎症性サイトカインの発現にフィードする(図2)[[85], [86], [87]]。自然免疫応答と適応免疫応答の活性化とプライミングは、病原体のクリアランスと回復につながるはずです。

しかし、感染者の中には、SARS-CoV、MERS-CoV、そしておそらくSARS-CoV2は、これらのメカニズムを抑制することで免疫系の認識を逃れ、より重症化し、予後不良となる現象が見られます[38,88,89](図2、赤色の記号)。SARS-CoVは、RNAセンサー(RIG-IおよびMDA5)のユビキチン化および分解を変化させることが示されている。また、SARS-CoVは、細胞質RNAセンサーの活性化に応答してIRF3の活性化および核内転座に不可欠なミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)の活性化を阻害する。さらに、SARS-CoV、およびおそらくSARS-CoV2は、TLR3/7および/またはRIG-IおよびMDA-5ライゲーション、ならびにNFκBシグナル伝達経路(通常、TLR3/7ライゲーションまたはサイトカイン受容体シグナル伝達に応答して活性化される)に応答してIRF-3/7を誘導するために中心的な役割を果たすTNF受容体関連因子(TRAF)3および6を阻害する[88]。最後に、新規コロナウイルスは STAT ファミリー転写因子のリン酸化を阻害することで T1IFN シグナルを打ち消すことができます [86]。以上のことから、感染した上皮細胞およびある程度は感染した単球/マクロファージにおける自然免疫機構の抑制により、新規コロナウイルスはこれらの細胞の自然抗ウイルス応答機構を誘発することなく増殖することが可能となる。

しかし、後の段階で、感染した細胞は細胞死を経て、ウイルス粒子を細胞内成分とともに放出し、それが自然免疫細胞内/上のPRRによって認識されることにより、自然炎症メカニズムを誘発する。この自然免疫の活性化およびその結果としてのプロ炎症性サイトカイン(IL-1β、IL-6、TNF-αなどを含む)の発現の結果として、適応免疫細胞は、ウイルス感染に対する宿主の防御に関与するようになる。Tリンパ球は、CD4+ T細胞由来のサイトカイン、CD8+ T細胞媒介の細胞傷害性、および抗体産生をもたらすB細胞活性化を含む、この抗ウイルス応答において中心的な役割を果たす。新規コロナウイルスもまた、T細胞アポトーシスの誘導を介して(部分的に)これらのメカニズムから逃れることができるかもしれない[90]。しかしながら、リンパ球もまた、(感染していない)自然免疫細胞による炎症性サイトカインの発現により枯渇し、肺に勧誘され、「サイトカインの嵐」[91]の発生時に見られるような過剰な炎症を引き起こす可能性がある。

4.2. Hyperinflammation and cytokine storm

高炎症とサイトカインの嵐

COVID-19の症状はSARS-CoVやMERS-CoVに比べて(時にわずかに)軽いかもしれませんが、いくつかの重要な病原体関連の特徴や疾患の臨床的特徴は類似しており、SARSやMERSの病態生理についてすでに知られていることから知識を推測することができます。

COVID-19では、SARSやMERSと同様に、いくつかの重要な所見がコホート研究で不良な転帰と関連しており、炎症の亢進がより重篤な疾患と関連している可能性が示唆されています。武漢で行われた3つの初期の研究では、細胞減少および/または炎症性パラメータの有意な上昇が、重篤な疾患および好ましくない転帰と関連していた。99人の患者を対象としたある研究では、好中球減少症(38%)、リンパ球減少症(35%)、全身性炎症性蛋白質の増加(IL-6が52%、CRPが84%)がCOVID-19病の一般的な症状として報告されている[72]。41人を対象とした別の研究では、ICUへの入院と死亡に至る重篤な疾患と好中球減少症およびリンパ球減少症が関連している[4]。3番目の研究では、COVID-19で死亡した患者85人のコホートにおいて、有意な白血球減少(11.8%)、リンパ球減少(77.6%)、血栓減少(41.2%)、貧血(48.2%)、低フィブリノゲン血症(22.4%)、および低アルブミン血症(78.8%)が報告されている [83,92]。これらの観察は、気道内に好中球および単球/マクロファージの数が増加しているSARSおよびMERSの重症または致死例における所見と一致している[83,93]。他のグループは、重度の臨床表現型および患者のICU依存性が、特にC-X-Cモチーフケモカイン10(CXCL10)/インターフェロンγ誘導性タンパク質10(IP-10)の血漿レベルの上昇と関連していることを報告している。ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(CCL2)/単球化学吸引性タンパク質1(MCP-1)、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP-)1A/CCL3、およびプロ炎症性サイトカインTNF-α [2]。これは、確かに、制御されていない炎症が中心的に不良な転帰に寄与しているSARSおよびMERSで報告されている状況に似ている[[94], [95], [96]

上述した免疫回避のメカニズムとは一見矛盾しているように見えるが、T1IFN、IL-1β、IL-6、およびTNF-α発現の増加を含む自然免疫活性化の亢進は、COVID-19、MERS、およびSARSにおける罹患率および死亡率に中心的に寄与している。一つの可能性のある説明は、ウイルス複製の結果としての内皮および血管細胞損傷および細胞死の誘導である。壊死またはピロプトーシスを含むウイルス誘発性炎症性細胞死は、プロ炎症性サイトカイン発現、(感染していない)免疫細胞のリクルートおよび活性化をもたらす[97]。SARS-CoVに感染したマウスは、感染組織のミエロイド細胞からの過剰なT1IFN分泌を示す。実際、呼吸器上皮における抗ウイルス応答およびT1IFN発現の抑制による免疫回避は、高ウイルス負荷をもたらす[38]。このことから、(感染していない)単球/マクロファージや好中球が感染部位にリクルートされて強い炎症反応を示し、その結果、組織の損傷や全身性の炎症を引き起こし、その両方が罹患率や死亡率の一因となっているという仮説が立てられています[53](図3)。

臓器損傷や予後不良に寄与すると考えられているもう一つの要因は、コロナウイルスに対する中和抗体の早期産生である。抗体依存性増強(ADE)は、ウイルス感染中の損傷の発生に寄与することが示されている現象である。これは、免疫複合体に結合したウイルス粒子のFcγ受容体(FcγR)への結合を介して、細胞内への取り込みを促進することが示されている。これは、免疫細胞(新たに感染した抗原提示細胞を含む)における前述の持続的なウイルス複製だけでなく、免疫複合体を媒介とする炎症反応(図2、図3、図4)にも寄与し、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む組織や臓器の損傷に寄与する可能性があります[[98], [99], [100]]
実際、COVID-19患者のサブセットは血管障害、血管閉塞および梗塞を発症すると報告されている。組織切片からの病理組織学的報告は、血管内および血管周辺への単球およびリンパ球の浸潤、血管壁の肥厚および局所出血を含む免疫複合体媒介性血管炎に関連する特徴を示唆している[53,[101], [102], [103]

多くの全身性自己免疫/炎症性疾患に当てはまるように、免疫応答の制御不能な活性化は、自然のメカニズムに限定されない(可能性が高い)。プロ炎症性サイトカインの発現および核抗原の存在(細胞および組織の損傷による)の結果として、適応免疫細胞が活性化され、炎症の「第二の波」を引き起こす可能性がある(潜在的には感染から7-10日後に悪化した患者において)。実際、適応免疫細胞、すなわちTリンパ球は、ARDSおよび/またはサイトカインストームを有するCOVID-19患者の肺組織切片に観察され、後の病期に炎症を引き起こす可能性がある。同様のメカニズムは、インフルエンザや他のウイルス感染症でも報告されている[104,105]。全体的に、サイトカインストームを経験した重症のCOVID-19患者は、リンパ球減少症を示し、時にはリンパ組織、すなわちリンパ節および脾臓の萎縮を示す [51,106,107]。これは、一次型および二次型の血球貪食細胞性リンパ組織球症(HLH)およびそれに伴うサイトカインストームの報告と一致しており、炎症性細胞死およびリンパ系臓器の低細胞化をもたらす[[108], [109], [110]]

4.3. Host factors affecting individual risk and outcomes

個々のリスクと結果に影響を与える宿主因子

悪い転帰は年齢と関連している;実際、小児はSARS-CoV2に感染しているように見えるが、通常、重篤な症状や合併症を発症することはない。子どもは重篤な症状を含むウイルス感染症にかかりやすいので、これは驚くべきことです。75%以上の子供が4歳の誕生日を迎える前に季節性コロナウイルスに曝露され、血清化します。しかし、抗体価は時間の経過とともに低下し、60歳以上で最も顕著になります[110]
これは、抗季節性コロナウイルス抗体と抗SARS抗体の間に(限定的な)交差反応性が存在するため、高齢者におけるSARS-CoV2に対する免疫応答を低下させる可能性があるが、炎症および合併症の増加にも寄与する。免疫学的リコール効果は、免疫病理に影響を及ぼす可能性がある回復期のSARS患者の血清中に抗季節性コロナウイルスの力価が増加することとして存在する[111]。上述したように、抗体結合ウイルスは、抗体依存性増強(ADE)と呼ばれるプロセスにおいて、Fcγ受容体のライゲーションを介してマクロファージなどの感受性細胞に侵入することができる[112]。他のウイルス感染症(例:デング熱)では、ADEは免疫細胞の感染を可能にし、プロ炎症性IL-6およびTNF-α発現を促進する一方で、タイプIFN依存性の抗ウイルス応答を減少させる[113,114]。さらに、高齢者のような季節性コロナウイルスへの曝露歴があるが力価が衰えている個人における大量のリコール抗体産生は、免疫複合体の沈着をもたらし、免疫複合体血管炎を含む炎症および損傷を促進し得る[110]

もう一つの年齢依存性の疾患メカニズムは、生ワクチン接種(麻疹やBCGなど)に関連している可能性があります。ワクチンは、非特異的異種効果と呼ばれる自然免疫機構の誘導を通じて、標的抗原を超えて防御する。BCGワクチン接種を受けた個人は、S. aureusまたはCandida spp.に反応してプロ炎症性IL-1βおよびTNF-αのレベルを増加させ、BCGワクチン接種を受けた乳児は感染症関連死亡率の減少を示した [115]。しかし、無関係な抗原に対する異種免疫応答もまた、炎症関連の合併症を引き起こす可能性がある。成人では、曝露されたことのない抗原に特異的なメモリーT細胞を発現することが多く、交差反応性メモリーT細胞は「高親和性」クローンを好むことでT細胞応答を狭めることがある。実際、限られたメモリーT細胞のレパートリーは免疫老化の特徴であり、ウイルス肝炎や感染性単核球症などの他のウイルス感染における疾患の進行およびT細胞媒介損傷と関連している[116]

上述したように、ACE2はSARS-CoV2の膜貫通型細胞受容体として作用し、細胞感染を可能にしている[117]。変動するACE2の発現パターンは、組織間(例:呼吸器上皮と免疫細胞)だけでなく、個人間(男性と女性、小児と成人)の疾患感受性にも影響を与え、それによって疾患の進行と転帰を決定する可能性がある。最近、ACE2の発現は小児および若年女性で最も高く、その発現は年齢とともに減少し、糖尿病や高血圧などの慢性疾患を持つ人では最も低く、重篤な疾患のリスクおよび好ましくない転帰と逆相関することが示唆されている[118]
ACE2はウイルスの細胞内への侵入を促進する一方で、感染や炎症の制御にも役割を果たしている。ACE2は、アンジオテンシン-2のプロ炎症作用を打ち消すため、ACE2/アンジオテンシン[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]]/MASシステムの一部である。ACE2は、アンジオテンシン-2のアンジオテンシン-1-7への処理を触媒し、血管収縮に対抗し、白血球の遊走、サイトカイン発現、および線維性経路を調節する[119]
このように、ACE2は組織の炎症を制限しながら、修復機構を促進することに寄与している。さらに、「高い」ACE2発現は、SARS-CoV2ウイルス粒子が細胞表面結合部位および細胞取り込みのためにアンジオテンシン-2と競合することがあるため、有益であるかもしれない。したがって、相対的に増加したACE2発現は、子供および若年成人、特に若い女性が、COVID19および関連する合併症から相対的に保護されている理由を説明することができるかもしれない。

これらを総合すると、SARS-CoV2のような新規コロナウイルスは、初期のT1IFN応答を効果的に抑制する可能性があり、これは制御されていないウイルス複製に寄与し、その結果、後の段階でサイトカイン応答が遅延し、潜在的に増加する可能性がある。ウイルス複製および病原体クリアランスの早期かつ十分な制御は、高齢者、糖尿病またはメタボリックシンドロームの患者など、リスクのある個人において変化する可能性がある[74,75]。 一方、健康な小児や若年者は、感染の初期段階でウイルス負荷を効果的にコントロールでき、重篤な疾患や生命を脅かす合併症を発症することが少ないかもしれません。最後に、早期の抗体産生は、生存可能なウイルスの免疫細胞への統合およびウイルス複製の増加をもたらし、その結果、免疫複合体を媒介とする病理学的病理学を引き起こし、明らかな危険因子を持たない若年患者の病理学に寄与する可能性がある[100]

5. Treatment

治療

SARS-CoV2感染の急速な世界的な広がりにより、COVID-19病の予防または治療のためのワクチンまたは治療的介入が急務となっている。ウイルスの世界的な広がりの速さのために、潜在的な治療介入またはワクチン候補に関する研究はほとんどありません。さらに、SARS(世界的に774人が死亡)およびMERS(世界的に866人が死亡)の流行の重症度が低いため、COVID-19病に対する有効性を有する可能性のある、他の密接に関連したコロナウイルスのワクチンまたは治療法を開発するための研究はほとんど行われていません。COVID-19の治療法を試験する臨床試験が実施されていますが、大規模な無作為化試験の結果は、現段階ではまだ未熟なままです。そのため、以下の項目は、エビデンスに基づいた治療法の推奨と誤解しないように、実験的な治療法の体験談、関連疾患からのデータの外挿、専門家の意見を反映したものである(図4)。

5.1. Anti-viral treatment

抗ウイルス治療

5.1.1. (Hydroxy-)Chloroquine

クロロキンの医学的利用は数十年前にさかのぼります。リン酸塩および硫酸塩誘導体は抗マラリア薬として投与され、ヒドロキシクロロキンは全身性エリテマトーデスの免疫調節剤として広く使用されています。また、クロロキンは、インフルエンザ、チクングニヤウイルス、季節性CoVs、SARSに対して抗ウイルス活性を有する[[120]、[121]、[122]、[123]]
これらのウイルスでは、SARS-CoV2の細胞内への侵入と複製は、エンドサイトーシスとリソソーム融合によるpH依存性の内部化に依存する(図2)。ヒドロキシクロロキンは弱塩基であるため、細胞内のpH勾配に沿ってエンドリゾソームなどの酸性環境に蓄積し、エンドソームをアルカリ化します。さらに、ヒドロキシクロロキンはACE2の末端グリコシル化を阻害し、ウイルスの結合を阻害する[123]

クロロキン誘導体のSARS-CoV2に対する抗ウイルス活性は、早くからin vitroで確認されていた[124]。これに基づき、この薬剤は急速に臨床使用に導入され、予備的な報告では、ヒドロキシクロロキンの10日間のコースを受けたCOVID-19患者においてウイルスクリアランスと臨床転帰が改善されたことが示唆された[125]。COVID-19患者36人を無作為化したフランスの小規模パイロット研究では、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用療法を受けた患者のウイルスクリアランスの促進が示唆された[126]。しかし、他の研究では、この結果に異議を唱えており、疾患転帰またはウイルスクリアランスのいずれにも有益性が認められていないことが示されている [127] 。残念なことに、現在までに行われた最大規模の(レトロスペクティブな)研究では、ヒドロキシクロロキン単独またはアジスロマイシンとの併用療法を評価したところ、有益性は認められず、ヒドロキシクロロキンを投与されている患者では死亡リスクが増加していることが明らかになりました[128]。二リン酸クロロキンを2つの投与レジメンで検討した研究では、高用量群での死亡率の増加が懸念されたため、早期に中止せざるを得なかった。著者らは、高用量のクロロキンによる10日間の治療は十分に安全ではなく、重症のSARS-CoV2患者にはもはや使用すべきではないと結論付けている [129]

ヒドロキシクロロキンの免疫調節効果は十分に確立されており、マクロファージ活性化およびサイトカインストームを合併したCOVID-19の治療効果を増強する可能性がある[130]。エンドソームのアルカリ化は、タンパク質分解、走化性、貪食性、受容体リサイクルを低下させ、抗原提示細胞が表示するエピトープの処理を阻害する[131]。これは全体的にIL-1、IL-6およびプロスタグランジンの産生の減少に寄与し、細胞内カルシウムおよびTLR依存性シグナル伝達を変化させる。さらに、ヒドロキシクロロキンは、リソソソームの酸性化を防ぐことで、自然免疫や適応免疫の活性化に重要なステップである細胞のオートファジーを阻害します[132]。最後に、ヒドロキシクロロキンは抗血栓作用を有しており、炎症性刺激と内皮傷害が凝固を活性化し、微小血栓形成を促進するCOVID-19において有益であると考えられる[133,134]

クロロキンおよびその誘導体は、適切な用量で投与され、綿密なモニタリング下で投与される場合には、一般的に安全であると考えられているが、治療範囲は狭い。副作用には、伝導障害、心筋症、網膜症および低血糖症がある[135,136]

5.1.2. Azithromycin

上述したように、SARS-CoV2に対するアジスロマイシンとヒドロキシクロロキンの相乗効果がin vitroで観察されており、それは臨床の現場にも反映されているようである[126,137,138]。興味深いことに、アジスロマイシンは弱塩基性であり、エンドソームにも蓄積し、少なくともヒドロキシクロロキンと同等のアルカリ化作用を持つ。抗菌性に加えて、アジスロマイシンは、その免疫調節特性のために、特に慢性肺疾患患者において使用されることがある。アジスロマイシンは、マクロファージを抗炎症性M2表現型に分極させ、プロ炎症性STAT1およびNFκBシグナル伝達経路を阻害する [139,140]。抗炎症作用の文脈では、非COVID-19関連のARDSで集中治療を必要とする患者にアジスロマイシンが使用され、死亡率の有意な減少および気絶までの時間の短縮と関連していることは特に興味深いことである[141], [142], [143]

ヒドロキシクロロキンの心臓への悪影響および不整脈誘発性は、特にアジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質との併用によるものであり、特に言及に値する[144]。ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、および、より少ない程度ではあるがロピナビルは、QTc間隔の延長と関連しており、頻脈性不整脈および心臓突然死のリスクを増加させる。患者のリスクプロファイル、治療前の心電図評価、薬物動態、体液・電解質状態、ポリファーマシーのモニタリングを慎重に考慮することは、重篤なCOVID 19患者の管理に不可欠である[145]

5.1.3. Remdesivir and other nucleoside analogues

ヌクレオシド類似体はCOVID-19の治療オプションとして検討されている。候補としては、ファビピラビル、ゲルデシビル、リバビリン、およびレムデシビルが挙げられ、後者が最も注目されている。アデノシンのプロドラッグであるレムデシビル[146]は、もともと出血熱ウイルス、すなわちエボラ(EBOV)およびマールブルグウイルスの治療のために開発されたが、抗体戦略と比較してEBOV治療では不十分であった。両方とも、MERSおよびSARSにおいてインビトロでの抗ウイルス活性を有する[147,148]。レムデシビルは、RNA合成中にATPと競合し、アデノシンに置換することで、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)を阻害する[149]。ヒトのミトコンドリアRdRpは、ウイルス性のものと比較してレムデシビルに対する親和性が有意に低く、宿主細胞に対する副作用を緩和している[150]

リン酸化レムデシビルをRNA鎖から除去することができるCoV特異的なプルーフリーディングエキソヌクレアーゼの存在は、耐性化の可能性を示唆している。マウスモデルでのマウス肝炎ウイルスに対するレムデシビル治療は、耐性を付与する一方で、ウイルスのフィットネスにおけるトレードオフは、ウイルスの病原性を有意に減衰させるのに十分な大きさであったことを示している[147]。EBOV と MERS の動物モデルでは、レムデシビルの有効性には投与のタイミングが重要であり、早期に投与した場合に最も効果が得られました[148]。このことは、疾患の初期にはウイルスの複製率が最も高く、後期には免疫反応による宿主媒介的な損傷が生じるという、前述の疾患の段階と一致しています。しかし、最近の症例報告では、投与が遅れても効果が持続することが強調されています[151]

レムデシビルは、SARS-CoV2の発生初期に武漢ウイルス研究所でin vitro試験を行い[124]、細胞培養物中のウイルス感染をin vivoで達成可能な濃度で強力に阻害することが確認された。レムデシビルは、2020年1月にCOVID-19患者で初めて使用されて成功した[152]。それ以来、レムデシビルは思いやりのある使用法として採用され、53人のSARS-CoV2患者に10日間のコースで使用した結果が報告されており、そのうち34人はベースライン時にECMO[4]または機械的人工呼吸[30]を必要としていた[153];死亡率を有意に減少させた。中等度から重度のCOVID-19の治療を目的として中国で実施されていた2つの無作為化比較試験では、封じ込め宣言後の3月に募集を終了しています(NCT04257656; NCT04252664)。現在、欧米で試験が進行中です。動物モデルにおける肺ウイルス負荷の効果的な低減、エボラ患者における許容可能な安全性プロファイル、COVID-19患者の少人数化により、レムデシビルは効果的で実行可能な将来の治療オプションを提供する可能性があります。

5.1.4. Protease inhibitors Lopinavir/ritonavir (LPV/r)

ロピナビルとリトナビル(LPV/r)の併用療法は、Aluvia®とKaletra®のトレードネームでよりよく知られており、HIVの抗レトロウイルス薬として頻繁に使用されています。2種類のプロテアーゼ阻害剤を組み合わせることで、CYP3A4の活性化と薬物代謝が制限され、その結果、LPVのバイオアベイラビリティが大幅に改善されます[154]。プロテアーゼは、前駆体ウイルスポリペプチドから構造タンパク質と機能タンパク質の両方を切断するため、ウイルスの複製に不可欠である(図5)。LPV/r は主に肝臓で代謝されるため、既存の肝障害は相対的に禁忌とされています [154]

SARSでは、リバビリンとLPV/rの併用は、リバビリン単独と比較して好ましくない転帰(ARDSと死亡)を有意に減少させた(2.4%対28.8%)[155]。1000人以上のSARS患者を対象としたレトロスペクティブコホート研究でも同様の観察がなされており、LPV/rは死亡率と挿管の必要性を有意に減少させることが示されています[73,156]。LPV/rの早期使用が推奨されているが、これは臨床データよりも前述の病態生理学的考察に基づくものである。

SARS と MERS の両方に対する in vitro 活性と、重症の SARS-CoV2 患者の治療における LPV/r の臨床データが限られていることを考慮して、中国の武漢で無作為化オープンラベル試験が実施されました [157]。この試験では、約200人のCOVID-19患者を募集し、標準治療または14日間のLPV/r追加投与のいずれかに無作為に割り付けた。COVID-19患者におけるLPV/rの安全性は確認されたが、生存期間や回復までの時間に関しては群間で有意な差は認められなかった。LPV/rの治療効果の可能性を探る試験は現在進行中である(https://www.remapcap.org/coronavirus; https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments)。

5.1.5. Recombinant soluble ACE2

ACE2は細胞侵入の鍵となる分子として同定されているため(上記参照)、疾患を制御し、ウイルスクリアランスを助けるためのACE2の治療的遮断が示唆されている[158]。しかしながら、現在利用可能な薬剤による非選択的ACE遮断は、抗炎症性および抗線維化作用を有するアンジオテンシン-1から-7までを変化させる可能性があるため、問題となる可能性がある[159]。実際、SARS-CoV2によるACE2の枯渇は、重症のCOVID-19患者における疾患活性の増加に寄与する可能性がある。動物実験では、ACE2はARDS[[160], [161], [162]]から保護し、一方、アンジオテンシンIIは浮腫および線維化[163]を含む肺の病理学に寄与する。したがって、ACE2の非存在下でのアンジオテンシンIIの蓄積は、疾患や臓器障害を悪化させる可能性がある。その結果、ACE2の誘導は最近COVID-19治療のために示唆されている [85,159,164,165]
しかし、ACE2 の効果は組織や環境によって異なる可能性がある。腸管上皮は気管支上皮よりもはるかに高いレベルのACE2を産生するが、これはすべての患者が消化管症状を発症するわけではなく、発症した場合でも症状は軽度である傾向があり、一部の患者は呼吸器検体が陰性になった後もずっと便検体中のSARS-CoV2陽性のままであることから注目に値する [78,[166], [167], [168]
これらの観察結果から、腸や呼吸器とは対照的に腸で見られるような高レベルのACE2発現や、リスクのある人(特に高齢者、肥満や慢性疾患の場合)と比較して小児や若年者で見られるような高レベルのACE2発現が、炎症や組織損傷から保護する可能性があることを示唆することができる。しかし、免疫学的な微小環境や地域的に変化するマイクロバイオームなどの付加的な要因が、ウイルスの取り込み、複製、および/またはクリアランスに大きく影響する可能性があります。したがって、COVID-19の文脈におけるACE2の正確な役割はまだ明らかにされておらず、複雑であるかもしれません。

また、ウイルスが宿主細胞に付着する前に、組換えヒトACE2を投与してウイルスを中和することも、今後の治療法の選択肢として検討されている。非COVID-19関連ARDSにおけるACE2/Ang[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]]/Mas軸の抗炎症効果を利用する試みとして、ヒトでの最初のパイロット試験が発表されています[169]

5.1.6. Type 1 interferons

上述したように、SARS-CoV2は1型インターフェロンの発現を有効に阻害する[38]。その結果、感染した単球/マクロファージからの組織損傷やプロ炎症性サイトカインやケモカインの発現が過剰な免疫細胞の浸潤やサイトカイン反応を促進することが示唆されている[114]。さらに最近では、Tリンパ球におけるSARS-CoV2感染も示唆されている[170]が、詳細な特徴付けは依然として未解決のままである。全体として、組織損傷および炎症性サイトカイン発現の存在下でのウイルス複製の不変性は、COVID-19におけるARDSおよびサイトカインストームを説明することができる。免疫回避を克服し、抗ウイルス活性を高めることは、論理的な治療戦略であるかもしれない。

SARSおよびMERS患者において、組換えインターフェロンは、様々な成功を伴って使用されてきた。組換えIFN-α2a、IFN-α2b、IFN-β1aおよびIFN-β1bの抗ウイルス活性は、MERS、SARSおよびSARS CoV2に対してin vitroで示されたが、MERSでは死亡率もウイルスクリアランスも組換えインターフェロンによって影響を受けなかった[171,172]。しかしながら、MERSに対するIFN I治療のマウスモデル[173]で示唆されたように、投与時期が重要である可能性があり、したがって、ヒト患者は治療を受けるのが遅すぎて完全な効果が得られない可能性がある。

5.1.7. Plasma from convalescent patients

完治血漿、すなわちCOVID-19が消失し、SARS-CoV2に対する免疫グロブリンを豊富に含む血漿は、可能性のある治療法の選択肢として検討されている[174,175]。SARS、MERS、エボラおよびインフルエンザ患者での使用例は、中和および/または免疫調節剤としての使用を支持している[176,177]。しかし、重症インフルエンザ[178,179]およびエボラ[180]に対する高免疫性免疫グロブリンの静脈内使用の大規模ランダム化比較評価では、この介入はプラセボよりも優れていないことが示された。同様に、コロナウイルス感染症での使用に関する厳密に評価されたデータは、SARS-CoV2での使用だけでなく [181]、MERSでの使用を検討した予備的研究では、多くの生存者で抗体価が十分に高くないことが判明し、そのためドナープールがさらに制限されている [182]。可変投与量、患者数が急増している時期のドナー募集をめぐる問題、およびヒト血液製剤の広範な使用の安全性に関する欠点のすべてが、広く利用可能な治療オプションとしての利用可能性と有用性を制限している。

最後に、非中和抗体によるADE(SEARS-CoV2のような、上記参照)の対象となるウイルスでは、血漿療法の選択肢にも重大なリスクがあります。この合併症は最近、抗ジカウイルス抗体がデングウイルス感染を増強することによって例証されている[183]。このように、高免疫/回復期血漿の投与は、将来、関連するコロナウイルスやまだ出現していないコロナウイルスに曝露した際に、重大な病気になるリスクを伴う可能性があります。

5.2. Calming the cytokine storm through immune modulation

免疫調節によるサイトカインの嵐の鎮静化

上述したように、COVID-19の現在の管理は主に支持療法であり、科学的根拠に基づく承認された治療法は利用できない。主な死因には、ARDSおよびサイトカインストーム症候群(マクロファージ活性化症候群、MASまたは二次性血球貪食性組織球症、HLHとも呼ばれる)がある[74,92,106,107]。実際、ARDSはサイトカインストーム症候群の患者の50%に発生する[184]。COVID-19患者の一部では、全身性および肺炎症が驚くほど急速に発現することを考慮すると、免疫応答の障害を早期に特定し、制御することが最も重要である。中国のコホートからのデータに基づいて、他の病態におけるサイトカインストームに関連するマーカーは、COVID-19患者の不良な転帰を予測する可能性がある(白血球減少症、リンパ球減少症、血栓減少症、低アルブミン血症、CRPおよびIL-6の有意な上昇、高フィブリン血症、およびトロンビン時間の延長を含む)。しかし、これはプロスペクティブに検証する必要があり、他のより感度の高い特異的なバイオマーカーが同定される可能性がある。

サイトカインストーム症候群とその組織および臓器への壊滅的な影響に関する最初のデータは、関連遺伝子(PRF1、UNC13D、STX1、STXP2、LYST、XIAPなどを含む)の突然変異が全身の炎症を引き起こし、制御されなければ死に至る家族性HLH患者で得られたものである [109]。これらの状態における標準的な治療には、高用量コルチコステロイド(デキサメタゾン)、カルシニューリン阻害剤シクロスポリンA、エトポシドによる化学療法、そして最終的には幹細胞移植が含まれる[187]。家族性HLHの基礎となる分子的原因はCOVID-19関連サイトカインストーム症候群とは異なるが、臨床的特徴(発熱、一部の患者では臓器巨大化)や臨床検査的特徴(サイトペニア、CRP、ESR、フェリチンを含む炎症性パラメータの大量上昇、高アルブミン血症、高フィブリノゲン血症など)や結果(組織や臓器の損傷、死亡)は重複している。さらに、2009年のH1N1インフルエンザパンデミックでの観察に基づき、本疾患に関連した二次性サイトカインストーム症候群を発症した患者のかなりの割合が、家族性HLHに関連する1つ以上の遺伝子に変異を有している可能性がある(H1N1では、死亡者の36%がペルフォリン経路に関連する遺伝子の変異に関連していた[188])。しかしながら、COVID-19関連サイトカインストームの治療は、より標的を絞ったものにすべきであり、細胞障害性薬物および/または幹細胞移植を含むものではない。

コルチコステロイドは、HLHの一次および二次的な形態で使用され、ARDSにおける炎症を制御することができる[91,189]。SARSおよびCOVID-19からの最初の予備的データは、高用量ステロイドが肺損傷に対して有益な効果をもたらさなかったことを示唆している[190,191]。その代わり、高用量のコルチコステロイドは、血管性骨壊死を含む他の形態のARDSの合併症と関連している[192]。しかし、低用量または中用量のコルチコステロイドの短期コースは、重症のCOVID-19患者の中国のコホートにおいて有益であることが示唆されている[193]。これらをまとめると、ARDSにおけるコルチコステロイドの有効性と安全性に関する限られたデータは逸話的であり、決定的なものではない;対照試験は存在しない。コルチコステロイドの使用は病原体クリアランスに対する効果が大きく変動し、その有効性に関するエビデンスが不足しているため、高用量コルチコステロイドをCOVID-19の治療に一般的に推奨することはできず [194]、低用量レジメンの使用は正式な対照試験で試験されなければならない。

静脈内免疫グロブリン(IVIG)は、活性化された補体因子の捕捉、Fcγ受容体の遮断、BおよびTリンパ球の分化および活性化の阻害、サイトカインおよび抗体の中和など、いくつかのメカニズムを介して全身の炎症を制御するために、全身の自己免疫/炎症状態で使用される[195]。上述したように、生存可能なウイルスを含む免疫複合体は、感染を媒介し、Fcγ受容体を活性化し、および/または組織や臓器に沈着し、最後に炎症反応を引き起こす可能性がある[196]。注目すべきは、SARSにおけるARDSおよびサイトカインストームは、これらの議論を支持する大多数の患者の血清転換と一致していたことである。さらに、最終的に死亡した患者は、感染から回復した患者と比較して有意に早く血清転換した [40,197]。これらの観察に基づき、IVIGは、Fcγ受容体を阻害し、抗体依存性の増強を制限することにより、一部の患者にとって有益であるかもしれない(上述)。さらに、前述の「古典的な」抗炎症作用は、全身の炎症を制限する可能性があり、抗病原体特性は、細菌性超感染症を有する症例、または以前にSARS-CoV2をクリアして特異的な抗体を発現した患者において支持的であるかもしれない[186,198]

COVID-19の間の炎症亢進に関連するサイトカインの遮断は、全身性副腎皮質ステロイドの使用と比較して、より標的を絞ったアプローチであり、有望な治療手段である。実際、最初の逸話報告は、少なくとも一部の患者において有効性を示唆している。

IL-6受容体拮抗薬トシリズマブは、COVID-19 [200,201]を含む二次性サイトカインストーム症候群[199]の患者に成功裏に使用されている。COVID-19の二次性サイトカインストーム症候群患者におけるトシリズマブの有効性および安全性を検討するいくつかの試験が開始されているか、または開始されようとしている(中国のChiCTR2000029765を含む)[202]

組換えIL-1受容体拮抗薬アナキンラは、もともと敗血症患者におけるサイトカインストームとそれに伴う組織障害を制御するために開発されたものである[203]。その後、アナキンラは自己免疫/炎症性 [204,205] 感染性疾患または悪性疾患に続発するサイトカインストーム症候群の患者に使用され、成功を収めている [206]。前述の敗血症試験において重篤な副作用が認められなかったこと[203]、トシリズマブと比較して好中球減少や肝障害の頻度が減少していることを考慮すると、アナキンラは重篤なCOVID-19疾患における炎症亢進を抑制する上で大きな可能性を秘めていると考えられる。現在、アナキンラは中国でCOVID-19関連サイトカインストーム症候群の小児および成人を対象とした無作為化プラセボ対照試験(NCT02780583)で試験が行われている(NCT02780583)[91]

低分子によるヤヌスキナーゼ(JAK)の阻害は、全身性の自己免疫/炎症性疾患に用いられる比較的新しい概念である。JAKは、IL-6受容体、1型および2型IFN受容体を含む(ただしこれに限定されない)サイトカイン受容体シグナリングに関与している [91,207]。JAKは、炎症性サイトカイン発現に関与するSTATファミリー転写因子のリン酸化を媒介する。したがって、JAK阻害剤は、サイトカイン発現を効率的に制限し、サイトカインの嵐を制御するのに役立つ可能性がある[91]。しかしながら、JAKはまた、ウイルスの複製を制限し、病原体のクリアランスを開始する上で重要な役割を果たすT1IFNの発現を制御することにも中枢的に関与している[208]。少なくともCOVID-19疾患の初期段階では、ウイルスの複製および感染が上皮に限定されている可能性があり、SARS-CoV2はT1IFNの発現を制限する可能性が高い(上記参照)。したがって、小分子を介したJAKの追加的な阻害は、病原体の封じ込めおよびクリアランスをさらに制限し、予測できない合併症を引き起こす可能性があるため、逆効果である可能性がある。したがって、JAK阻害は、COVID-19関連サイトカインストーム症候群および/またはARDSにおいて、最も適切な「標的指向型」治療オプションではないかもしれない。我々の知る限りでは、重度のCOVID-19におけるJAK阻害剤の有効性および安全性を試験するために、少なくとも2つの臨床試験が進行中である(ChiCTR2000030170、ChiCTR2000029580)。

6. COVID-19 in patients receiving immune modulating treatment

免疫調節療法を受けている患者におけるCOVID-19

前述の感染メカニズム、免疫回避、自然免疫応答および適応免疫応答の制御異常は、悪性疾患または全身性自己免疫/炎症性疾患を有する患者を含め、全身性免疫調節療法を受けている患者にとっても、またその間にも大きな懸念材料となっている。以前のコロナウイルスのアウトブレイク(SARSおよびMERS)およびCOVID-19コホートにおける最初の小規模な観察研究に基づいて、予後不良の危険因子には、高齢、併存疾患(糖尿病、メタボリックシンドロームなど)の存在、肥満、男性性、冠動脈性心疾患、慢性閉塞性肺疾患、および腎臓病が含まれる[209]。注目すべきは、中国やイタリアでは、免疫の調節や抑制が予後不良の危険因子として同定されていないことである[186,210]。これは一般的には「良いニュース」と考えられますが、免疫抑制とそれに伴う免疫機能の変化は、患者を感染に陥れ、ウイルスの拡散を長期化させる可能性があります。さらに、COVID-19はリンパ球減少症と関連しているため、免疫調節治療を受けている患者は細菌性肺炎などの二次感染を起こしやすい。

上述したように、いくつかの免疫調節薬は、ウイルス感染から保護する可能性がある。抗マラリア薬(クロロキン、ヒドロキシクロロキン)は、組織感染およびウイルスの複製を阻害する可能性がある[53,103]。さらに、免疫調節薬(抗マラリア薬、古典的および生物学的DMARDs、その他)は、サイトカインストーム症候群を予防または制御しうる。

免疫調節治療の無制御な中止は、自己免疫/炎症性疾患における疾患の再燃、移植患者における臓器拒絶反応、または悪性腫瘍の再発を引き起こす可能性があり、これらは(明らかな効果に加えて)すべてウイルス感染のリスクを高める可能性があります。このように、ACRやEULARを含む国内および国際的な学会は、症状がない場合の治療の継続と既存の治療レジメンの変更を、責任ある臨床サービスとの合意と密接なモニタリングのもとでのみ推奨しています[211,212]。これらの脆弱な患者群における個々のリスクを安全に評価するためには、国際的な協力が必要であり、現在進行中である。信頼できるデータが得られるまでは、綿密な臨床モニタリングと社会的距離を置くことが優先されるべきである。

7. Conclusions

結論

免疫が存在せず、ヒトのかなりの割合が重篤な疾患を発症するため、新規コロナウイルス SARS-CoV2 は世界中で数百万人の脅威となっています。SARS-CoV2は自然免疫反応を逃れる能力を持っており、これにより病原体は主に感染した組織、通常は気道上皮で大量のコピーを産生することができます。自然免疫細胞の感染および/または循環からの感染していない細胞の主な感染部位へのリクルートを介して、大規模な免疫反応は、サイトカインの嵐および生命を脅かす合併症を引き起こす可能性のある高炎症を誘発する。感染リスク、疾患発現、転帰を決定する可能性のある細胞表面タンパク質の差異発現などの宿主因子については、まだ理解し始めたばかりである。病理に寄与する組織および病期特異的な因子を明らかにすることは、ワクチン接種が可能になるまでの間、炎症性の損傷を制限しながらウイルスの複製を制御する、新たな効果的で病期特異的な治療アプローチを生み出すことになるでしょう。

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感想

今回のコンテンツ作りもDeePLがどれだけの精度で翻訳するか?を検証してみたいという気持ちもあり全文を翻訳してみました。うん、やはりすごいですね。

さて、論文の内容についてですが、COVID-19について現時点でわかっていることを知ることがある程度できるのではないかと思われました。

これをいかに圧縮して勉強会に使うかを考えだしたら急に眠気が…。ひとまず、イラスト描いたりしながら考えようっと。

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